АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

От TLR в ядро клетки

· Первым этапом является генерация сигнала – связывание лиганда с соответствующим TLR. За этим следует

· Образование внутри клетки индуцированного сигналом (связыванием лиганда) ансамбля компонентов, осуществляющих данный путь передачи сигнала. Главным элементом этого ансамбля являются адапторные белки (такие как MyD88 и TRIF), которые специфически и одновременно связываются с внутриклеточным доменом TLR и специальными внутриклеточными белками (по крайней мере одним), объединяя их и обеспечивая передачу сигнала в цитоплазму. В результате происходит

· Образование внутри клетки так называемого «вторичного мессенджера» - молекулы, которая может диффундировать в другие участки клетки и стимулировать там вторичные изменения.

· Затем происходит активация ключевых ферментов сигнальной трансдукции – протеинкиназ и протеинфосфатаз. Киназы катализируют фосфорилирование соответствующих аминокислотных остатков, входящих в состав участвующих в сигнальной трансдукции белков (тирозина, серина, треонина). Фосфатазы катализируют дефосфорилирование, обращая (отменяя) эффект киназ. Далее происходит

· Умножение (амплификация) сигнала, которая осуществляется с помощью целого ряда ферментов. Входящие в путь сигнальной трансдукции ферменты (такие как IRAK-киназы и MAP-киназы) после первоначальной активации катализируют многие последующие реакции, вызывая образования большого количества молекул следующего компонента пути сигнальной трансдукции, что значительно усиливает (умножает) сигнал на каждом этапе его передачи в цитоплазме.

· В итоге на конечном этапе сигнальной трансдукции образуется большое количество эффекторных молекул, таких как ядерный фактор транскрипции NFκB и регуляторный фактор интерферонов IRF. NFκB стимулирует транскрипцию генов, контролирующих синтез клеткой провоспалительных цитокинов, а IRF-синтез IFN-β.

Процессы, активируемые через TLR. Как уже отмечалось выше, TLR распознают как бактериальные, так и вирусные ПАМС, поэтому через них происходит активация как противобактериального, так и противовирусного врожденного иммунного ответа, включая продукцию провоспалительных цитокинов, необходимых для индукции и координации защитного воспалительного ответа против этих возбудителей. Кроме того, через TLR индуцируется синтез интерферонов I типа: IFN-α и IFN-β.

Индукция через TLR продукции провоспалительных цитокинов и интерферонов осуществляется с помощью двух путей передачи сигналов, которые контролируются двумя различными содержащими TIR-домен адапторными молекулами (молекулами, передающими сигнал от TLR в цитоплазму клетки): MyD88 и TRIF (TRIF – TIR-домен, содержащий адаптор, индуцирующий синтез IFN-β). Оба эти пути приводят к активации транскрипции цитокиновых генов. Путь через адаптационную молекулу MyD88 осуществляется с участием ядерного фактора транскрипции NFκB и ведет к транскрипции генов провоспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6) или IFN-α. Он активируется через большинство TLR, а также через ИЛ-1R и ИЛ-18R. Так как большинство TLR осуществляет передачу сигналов от вирусных и бактериальных ПАМС, то все эти лиганды индуцируют синтез провоспалительных цитокинов. Путь через TRIF ведет к транскрипции генов IFN-β, в нем участвует регуляторный фактор интерферонов IRF, и он активируется через TLR3 и TLR4.

Активация через TLR играет значительную роль в созревании дендритных клеток, что в свою очередь очень важно для индукции адаптивного иммунного ответа.

Стимуляция через TLR тучных клеток и макрофагов индуцирует продукцию этими клетками провоспалительных цитокинов и липидных медиаторов воспаления – простогландинов и лейкотриенов, что также стимулирует развитие воспаления – главной защитной реакции врожденного иммунитета, в которую вовлекаются как гуморальные компоненты врожденного иммунитета, так и клетки, поступающие из крови.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 695 | Нарушение авторских прав