 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Дендритные клеткиДендритные клетки (ДК) впервые были обнаружены в коже в 1868 году Паулем Лангергансом. Характерной морфологической особенностью ДК является наличие цитоплазматических выростов (дендритов), благодаря которым значительно увеличивается площадь контакта этих клеток с окружающей средой, в том числе с патогенами и другими типами клеток. Основная функция этих клеток заключается в индукции адаптивного иммунного ответа. Являясь профессиональными антигенпредставляющими клетками, ДК могут представлять экзогенные антигены в комплексе с белками МНС I или II класса для распознавания соответственно цитотоксическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ) или Т-хелперам. ДК выделяют большой набор цитокинов, которые способствуют развитию воспаления, а также направляют развитие адаптивного иммунного ответа, определяя формирование какого-то определенного его варианта (преимущественно клеточный или гуморальный тип ответа, синтез тех или иных изотипов иммуноглобулинов и т.п.). ДК обеспечивают более широкую связь между врожденным и адаптивным иммунитетом, чем другие клетки врожденной иммунной системы, в том числе макрофаги. Установлено, что они не только взаимодействуют с Т-хелперами и ЦТЛ на стадии распознавания антигена и индукции иммунного ответа, но и участвуют в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе, в процессах селекции клонов В-лимфоцитов в периферических органах, а также играют важную роль в регуляции адаптивного иммунного ответа, в частности, путем взаимодействия с регуляторными Т-лимфоцитами. ДК обладают постоянной экспрессией костимулирующей молекулы В7 (необходимой для эффективной активации Т-лимфоцитов при распознавании ими антигенов, представленных в иммуногеной форме на поверхности ДК), молекул МНС I или IIкласса, а также молекул клеточной адгезии. Однако уровень этой экспрессии в незрелых ДК невысок. Целый ряд факторов, стимулирующих экспрессию на поверхности ДК всех этих молекул, повышает активацию Т-лимфоцитов. Этим обусловлен высокий иммуногенный потенциал дендритных клеток. Являясь членами системы врожденного иммунитета, ДК обладают широким спектром различных паттерн-распознающих рецепторов (ПРР). Эти рецепторы экспрессированы главным образом на незрелых ДК. Незрелые ДК экспрессируют прежде всего практически полный набор Толл-подобных рецепторов (TLR) и лектиновых рецепторов L-типа, с помощью которых они распознают консервативные компоненты микроорганизмов (ПАМС), фрагменты поврежденных (в том числе апоптозных) клеток и модифицированные макромолекулярные структуры (в том числе стрессовые белки теплового шока), т.е. ассоциированные с опасностью молекулярные структуры (ОАМС). См. ч.II гл.2 «Рецепторы врожденного иммунитета и распознаваемые ими молекулярные структуры». На поверхности ДК имеются также фагоцитарные рецепторы, в частности, Fc-рецепторы и рецепторы к фрагментам комплемента, через которые стимулируется рецептор-опосредованный фагоцитоз, а также макропиноцитоз патогенов и различных других частиц из окружения клетки. Незрелые ДК экспрессируют и рецепторы для воспалительных хемокинов (CRR1, CCR2, CCR5), которые направляют миграцию ДК в очаг инфекции и воспаления. Как и все другие ядросодержащие клетки, все ДК экспрессируют на своей поверхности молекулы МНС I класса, однако экспрессия белков МНС II класса на поверхности незрелых ДК, как и костимулирующих молекул В7, находится на низком уровне. Незрелые ДК, находящиеся в очаге инфекции, с помощью ПРР распознают патогены. Это вызывает активацию ДК и их последующее созревание. Находящиеся в этом же месте эпителиальные клетки и МФ, которые такжеактивируются в результате распознавания патогенов с помощью ПРР, начинают продуцировать цитокины, в первую очередь ИЛ-1 и TNF-α. Эти цитокины паракринно воздействуя на ДК, дополнительно активируют их и увеличивают сигнал от TLR. При вирусной инфекции находящиеся в данной ткани плазмацитоидные ДК, а также сами инфицированные клетки начинают синтез интерферонов I типа (в первую очередь IFN-α), которые также активируют ДК, стимулируя их созревание и миграцию. Все эти сигналы, получаемые незрелыми ДК от ПРР и цитокинов, стимулируют их фагоцитарную активность, обеспечивая поглощение патогена для последующих процессов переработки и презентации Т-лимфоцитам. Затем фагоцитоз прекращается, и ДК вступают в процесс созревания, сопровождающийся повышением экспрессии молекул МНС обоих классов на их поверхности. Созревание ДК сопровождается снижением экспрессии ПРР рецепторов, с помощью которых они распознают ПАМС инфекционных агентов, снижается число рецепторов для воспалительных цитокинов и хемокинов, но параллельно повышается количество рецепторов для гомеостатических хемокинов (CCR7), которые направляют миграцию ДК в периферические лимфоидные органы и ткани, где они представляют антигенные пептиды в комплексе с белками МНС для распознавания Т-лимфоцитам. Сигналы, полученные с помощью ПРР от микробов и вирусов, также повышают экспрессию на поверхности ДК костимулирующих молекул В7, которые взаимодействуют с молекулами CD28 на поверхности распознающих антиген наивных Т-лимфоцитов, обеспечивая им необходимый для активации костимулирующий сигнал (наивные Т-лимфоциты не могут быть активированы только одним специфическим сигналом, полученным при распознавании с помощью Т-клеточного антигенраспознающего рецептора антигенных пептидов, презентированных на поверхности ДК). Таким образом, способность ДК к активации наивных Т-лимфоцитов обусловлена совместным действием многих факторов. Макрофаги и В-лимфоциты (также являющиеся профессиональными АПК) также экспрессируют достаточно высокие уровни молекул МНС обоих классов и костимулирующих молекул В7, но ДК, созревшие в присутствии инфекции, содержат в 4-5 раз большее количество молекул В7 на своей поверхности. Кроме того, они мигрируют (хоуминг) в Т-клеточные зоны периферических лимфоидных тканей, что значительно облегчает их взаимодействие с Т-лимфоцитами, сразу несколько из которых могут одновременно взаимодействовать с длинными отростками ДК. Наивные рециркулирующие Т-лимфоциты прочно связываются с комплексом «антигенный пептид-молекула МНС» на поверхности зрелых ДК в периферических лимфоидных тканях, получают костимулирующий сигнал, и это включает цепь событий, приводящих к интенсивной пролиферации и дифференцировке соответствующих по специфичности клонов с превращением их в функционально зрелые эффекторные Т-лимфоциты. Зрелые активированные ДК играют весьма важную роль не только в образовании эффекторных Т-лимфоцитов, но также и в индукции определенных специализированных эффекторных и миграционных свойств этих клеток.
Наивные Т-лимфоциты направляются во вторичные лимфоидные ткани с помощью характерной комбинации хоуминговых молекул. Они попадают в лимфоузлы из крови через специализированные эндотелиальные клетки высокого эндотелия венул (HEV), этот процесс контролируется L-селектином, хемокиновым рецептором CCR7 и интегрином LFA-1. Хотя LFA-1 необходим для прочного связывания, приводящего к экстравазации Т-лимфоцитов из крови в ткани, необходимо распознавание тканеспецифических хоуминговых молекул селектином, а также участие хемокинового рецептора, который определяет вхождение Т-лимфоцитов в ткань. Комбинированная экспрессия L-селектина и CCR7 характерна для рециркулирующих Т-клеток. Попав в лимфоузел, наивные Т-лимфоциты направляются в Т-клеточную зону и там контактируют с ДК, которые также были направлены туда через CCR7. Поступающие в эту зону Т-лимфоциты затем сканируют поверхность ДК с помощью низкоаффинных взаимодействий, включая взаимодействие молекул адгезии ICAM-3, которые экспрессированы на поверхности Т-лимфоцитов, и CLR на ДК, а также молекул семейства CD2. Сканирование происходит быстро и должно быть эффективным, чтобы обеспечить активацию только одного Т-лимфоцита из примерно 100 000 клеток разной специфичности, который специфичен именно к данному антигену. Активация наивных Т-лимфоцитов ведет к их пролиферации, сопровождаемой изменением поверхностных характеристик этих клеток. Процесс активации наивных Т-лимфоцитов на поверхности ДК путем распознавания комплексов «пептид-молекула МНС» в периферических лимфоидных тканях принято называть примированием, чтобы отличать этот процесс от активации эффекторных клеток при их контакте с клетками-мишенями. Примирование сопровождается последовательными изменениями состава поверхностных молекул активированных клеток, которые модифицируют их миграцию, взаимодействие с другими клетками, а также отвечаемость на цитокины, которые управляют их пролиферацией и дифференцировкой и поддерживают выживаемость.
Помимо выполнения важнейшей функции презентации экзоантигенов наивным Т-хелперам и ЦТЛ, ДК, играют важную роль в механизмах иммунологической толерантности. См. ч.III гл.6 «Иммунологическая толерантность». Во-первых, ДК тимуса участвуют в процессе отрицательной селекции созревающих Т-лимфоцитов в мезенхиме тимуса, где они представляют на своей поверхности собственные пептиды организма в комплексе с белками МНС. Поэтому, участвуя в индукции апоптоза аутореактивных клонов Т-лимфоцитов, ДК играют важную роль в формировании центральной Т-клеточной толерантности. Во-вторых, ДК, выделяя провоспалительные цитокины, в первую очередь ИЛ-6, во время представления антигена наивным Т-лимфоцитам, с их помощью подавляют активность регуляторных Т-лимфоцитов (Трег.), которые являются сильными ингибиторами Т-клеточного адаптивного ответа и играют важную роль в механизмах периферической толерантности.
При инфекционных процессах в тканях ДК созревают и экспрессируют высокий уровень костимулирующих молекул (В7). Кроме того, поглощая фрагменты собственных апоптозных клеток, они конститутивно осуществляют процессинг и презентацию собственных антигенных пептидов. При этом экспрессия молекул В7 на их поверхности не повышается, также не повышается синтез цитокинов этими ДК. Инфекция, в первую очередь вирусная, резко повышает количество молекул В7 на поверхности ДК, презентирующих собственные антигенные пептиды. Эти ДК несут комплексы «пептид-молекула МНС», которые содержат пептиды как из инфекционного агента, так и из собственных молекул клеточных фрагментов в очаге инфекции. Наивные рециркулирующие аутореактивные Т-лимфоциты, которые избежали отрицательной селекции в тимусе, могут распознать собственные пептиды организма, представленные этими ДК в ассоциации с костимуляторами, и тем самым активируются к пролиферации и дифференцировке в эффекторные клетки. Такая активация в норме предотвращается предшествующими толерогенными взаимодействиями вновь образовавшихся аутореактивных Т-лимфоцитов с ДК, которые созрели в отсутствие инфекции. Эти ДК мигрируют из тканей в дренирующий лимфоузел и представляют комплексы «собственный пептид-молекула МНС», но с низким уровнем костимуляции и без секреции цитокинов, которые поддерживают развитие Т-лимфоцитов. Таким способом ДК индуцируют абортивную активацию недавно образовавшихся аутореактивных Т-лимфоцитов, в процессе которой кратковременная пролиферация сменяется быстрым снижением количества Т-клеток. Небольшое количество аутореактивных Т-лимфоцитов выживает, но считается, что они рефрактерны к последующей активации. Гибель аутореактивных Т-хелперов лишает и аутореактивные В-лимфоциты необходимой помощи для индукции синтеза аутоантител, тем самым также вызывая их апоптоз или клональную анергию. Сохранение этого состояния (анергии) требует персистенции антигена, т.к. поддерживается только за счет постоянно присутствующих комплексов «собственный пептид-молекула МНС». Индукция этого состояния неотвечаемости считается важным механизмом периферической толерантности. Если взаимодействие с ДК, созревшими в отсутствие инфекции, оказалось недостаточным для абортивной активации аутореактивных наивных Т-клеток, то контакт с ДК, созревшими в очаге инфекции, обеспечивает полноценную активацию наивных аутореактивных Т-лимфоцитов, т.к. они получают и специфический (от ТКР), и костимулирующий (от В7) сигналы, тем самым индуцируется срыв периферической толерантности и стимулируется пролиферация и дифференцировка эффекторных аутореактивных Т-лимфоцитов, что приводит к возникновению аутоиммунных процессов. ДК играют также важную роль в индукции нужного типа адаптивного иммунного ответа в зависимости от характера патогена, вызвавшего их активацию. Путем ассимиляции сигналов от цитокинов и от микроорганизмов, распознаваемых с помощью ПРР, ДК могут передавать дифференцирующимся Т-лимфоцитам своего рода информацию о типе патогена, с которым они контактировали на периферии. Тем самым ДК играют важную роль в осуществлении связи между дифференцировкой специфических субпопуляций Т-лимфоцитов, обладающих различными типами эффекторных функций, необходимых для борьбы с данным типом патогенов. Патогены в тканях путем активации через ПРР, экспрессированные на ДК, индуцируют локальную продукцию этими клетками цитокинов, которые влияют на активацию наивных CD4+Т-клеток (ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-6 и другие). Цитокины, продуцируемые другими клетками в тканях, такие как IFN-γ, TGF-β, ИЛ-25, могут также способствовать выбору пути дифференцировки и экспансии различных субпопуляций Т-хелперов. IFN-γ, а также связывание с TLR индуцируют выделение ИЛ-12 из ДК. Выделяемый ДК ИЛ-12, в свою очередь, индуцирует экспрессию генов IFN-γ в наивных Т-хелперах, параллельно в этих клетках подавляется экспрессия генов, кодирующих ИЛ-4, в результате блокируется дифференцировка в сторону образования субпопуляции Тх2 и стимулируется дифференцировка Тх1. Костимулирующие молекулы ICOSL на активированных ДК после связывания с ICOS-рецептором на активированных наивных Т-хелперах индуцируют в них фактор транскрипции гена ИЛ-4, вызывая его оптимальную экспрессию. Параллельно блокируется экспрессия генов для IFN-γ и других цитокинов и рецепторов, характерных для Тх1. Таким образом, такое взаимодействие ДК с наивными Т-хелперами способствует дифференцировке наивных CD4+Т-лимфоцитов в Тх2. Участие ДК в иммунном ответе не ограничивается жизненно необходимым обеспечением взаимодействия между врожденной и адаптивной составляющими. Они также непосредственно участвуют в механизмах врожденной иммунной защиты от патогенов, которые они детектировали с помощью ПРР. ДК способны генерировать активные формы кислорода и окись азота, а также они могут синтезировать антимикробные пептиды. Как и макрофаги, ДК осуществляют бактерицидное действие на поглощенные микробы. Одна из субпопуляций ДК - плазмацитоидные ДК - обладает мощной противовирусной активностью. Эти клетки продуцируют интерфероны I типа, которые подавляют репликацию вирусов в инфицированных тканях. Другие субпопуляции ДК после распознавания патогенов продуцируют целый ряд цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-6, TNF-α), которые являются мощными индукторами воспаления – основной составляющей врожденного иммунного ответа.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1890 | Нарушение авторских прав |