АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Строение Толл-подобных рецепторов

Толл-подобные рецепторы представляют собой трансмембранные сигнальные рецепторные белки, молекула которых включает: характерный аминоконцевой внеклеточный домен, состоящий из обогащенных лейцином повторяющихся мотивов (leycine rich repeats – LRR); трансмембранный домен, проходящий через мембрану; и внутриклеточный домен, называемый TIR-доменом. Схема строения Toll-подобных рецепторов приведена на рис. 8.

Рисунок 8. Схема строения Толл-подобных рецепторов

LRR, входящие в состав внеклеточного домена, - это повторяющиеся структуры, содержащие 24-29 аминокислот. Все TLR содержат несколько различных по строению LRR, и определенный набор LRR формирует лиганд-связывающий участок каждого данного TLR.

Внутриклеточный TIR-домен получил свое название от Toll/IL-1R=TIR, что отражает сходство между цитоплазматическими доменами TLR и ИЛ-1R. TIR-домен содержит 3 участка, которые являются высоко консервативными для всех членов TLR-семейства, их обозначают box1, box2 и box3 (рис. 2). Они служат связывающими участками для внутриклеточных белков (адапторных белков), участвующих в путях передачи сигналов от TLR в ядро клетки.

Лиганды Толл-подобных рецепторов. Установлено, что каждый тип TLR распознает вполне определенный репертуар консервативных молекулярных структур патогенов (ПАМС). Полный набор Толл-подобных рецепторов, имеющийся у человека или у мыши, может детектировать множество различных патогенов: вирусов, бактерий, грибов и даже простейших, а также ОАМС, такие, например, как белки теплового шока, липиды низкой плотности и др. В настоящее время установлены лиганды десяти TLR человека.

Большинство ПАМС, распознаваемых TLR, представляют собой консервативные молекулярные структуры, необходимые для целостности, функционирования или репликации определенных патогенов. Так, вирусы не могут функционировать без своего обязательного компонента – нуклеиновой кислоты; грам-отрицательные бактерии не могут существовать без ЛПС-содержащих стенок, а зимозан является обязательной составляющей клеточных стенок грибов. Мутации в патогенах, затрагивающие их основные структурные компоненты, как правило, летальны. Двунитчатая РНК, которая является лигандом для TLR3, представляет собой обязательный промежуточный продукт при репликации РНК-содержащих вирусов, поэтому TLR3 очень эффективно распознает содержащиеся в цитоплазме клеток РНК-вирусы.

Как уже упоминалось выше, среди лигандов, распознаваемых TLR, находятся и ассоциированные с опасными для жизнедеятельности клеток ситуациями молекулярные структуры – ОАМС. Такие структуры образуются при повреждении клеток и тканей при различных стрессовых воздействиях (термических, химических, механических), а также при клеточном некрозе и апоптозе. Такими лигандами являются, например, белки теплового шока (HSP60, HSP70), липопротеины низкой плотности, связанный с хроматином клеток белок HMG-B1, который высвобождается при некрозе клеток, и ряд других. Чрезмерная активация через TLR такими лигандами клеток врожденного иммунитета может привести к развитию целого ряда патологических воспалительных процессов в организме, включая локальные и системные аутоиммунные процессы, образование обширных очагов некрозированных тканей при инсультах и инфарктах, при массивных ожогах, травмах и при тяжелых инфекционных заболеваниях, включая сепсис.

Лиганды, распознаваемые TLR, весьма разнообразны по химической природе, они включают белки, липиды, полисахариды и нуклеиновые кислоты. Некоторые TLR непосредственно связываются со своими лигандами, но в других случаях в процессе распознавания участвуют еще и вспомогательные белки. Примером такого распознавания является, в частности, связывание бактериальных ЛПС с TLR4, которому способствуют два вспомогательных белка МД-2 и растворимый липид-связывающий-белок (ЛСБ).

Мономеры ЛПС экстрагируются из мембран бактерий с помощью сывороточного липид-связывающего белка. Липид-связывающий белок переносит переносит ЛПС-мономер к липид-связывающему участку белковой молекулы СД14 на мембране фагоцитов. СD14 способствует связыванию ЛПС с комплексом TLR4 – МД-2 (МД-2 – это белок, ассоциированный с внеклеточным доменом TLR4). Взаимодействие ЛПС с комплексом TLR4 – МД-2 приводит к передаче сигнала от TLR4 внутрь клетки. Этот процесс схематически представлен на рис. 9. Экспериментально было продемонстрировано, что генетическое удаление белка СD14 с поверхности нейтрофилов и макрофагов или блокирование его функций с помощью моноклональных антител значительно снижают чувствительность этих клеток к бактериальным ЛПС.

Рисунок 9. Распознавание бактериальных ЛПС клетками

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2179 | Нарушение авторских прав