АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ИЗМЕНЕНИЯ В СТРУКТУРЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ИММУННОМ ОТВЕТЕ И ПОСЛЕ ЕГО ЗАВЕРШЕНИЯ

Морфогенетические процессы, индуцируемые при иммунном ответе, существенно изменяют структуру иммунной системы, затрудняя реализацию её функций в случае атаки других агрессивных агентов. Однако существуют механизмы обратного развития иммунного ответа, направленные на восстановление структуры иммунной системы до состояния, близкого к исходному. Важную роль играет при этом прекращение вовлечения в реакцию новых клеток в связи с устранением антигенного стимула. Срабатывает также ряд механизмов активной иммуносупрессии (Петров Р.В., Хаитов P.M., 1988; Хаитов P.M., 1999; Kisielow Р., Von Boehmer H., 1995; Kroemer G., Cuende E., Maertinez C, 1993). Так, на поверхности T–клеток в процессе их активации появляются молекулыCTLA4, родственные CD28 по структуре и обладающие даже более высоким сродством к костимулирующим молекулам B7. Однако вместо костимуляции через CTLA4 подается сигнал к подавлению активации T–клетки. Ингибирующие сигналы передаются в клетки (B–лимфоциты, макрофаги и т.д.) через Fc–Рц, связывающие константные домены молекул иммуноглобулинов (как правило, комплексированных с Аг). Поэтому при накоплении избыточного количества комплексов Аг–АТ активность клеток, несущих Fc–Рц, в частности B–лимфоцитов, подавляется.

Значительную роль в ограничении иммунного ответа отводят супрессорным T–лимфоцитам (Kroemer G., Cuende E., Maertinez С, 1993; Mantovani A., Bussolino F., Introna M., 1997; Zinkernagel R.M.,Bachmann M.E, Kundig TM. et al., 1996). Однако, несмотря на огромные усилия исследователей, вопрос о природе супрессорной активности T–клеток остаётся открытым. В настоящее время существование специализированной субпопуляции антигенспецифических T–супрессоров отрицается. Это связано с тем, что не удалось обнаружить какие–либо специфические маркёры таких клеток, проследить их дифференцировку в тимусе, клонировать, выявить особенности распознавания ими Аг и его связь с молекулами MHC. Кроме того, потерпели неудачу попытки выделить и охарактеризовать антигенспецифические гуморальные супрессорные факторы: все полученные в этой области данные оказались артефактами. По-видимому, роль T–клеток, как и макрофагов, состоит в генерации неспецифических супрессорных сигналов, направленных на ограничение и прекращение иммунного ответа. Особая разновидность супрессорных клеток — B–лимфоцитов была описана сотрудниками Института иммунологии (Хаитов P.M., 1987; Petrov R.V., Khaitov R.M., 1977). Активация этих клеток способна предотвращать реализацию эффекторного потенциала клеток иммунной системы, локализующихся в костном мозгу, что могло бы препятствовать осуществлению основной функции костного мозга, связанной с гемопоэзом.

В конечном счёте при успешной элиминации Аг и несущих его агентов иммунная система возвращается к состоянию, во многом напоминающему исходное. Однако в ней появляются некоторые новые и весьма существенные черты, из которых самая важная — присутствие клеток памяти. Значимость иммунологической памяти обусловлена тем, что она обеспечивает более быструю и эффективную защиту при повторном поступлении чужеродного агента. Это очень важно, если учесть, что позвоночные (которые располагают иммунной системой в рассматриваемом виде) существуют в конкретной экологической среде, и вероятность повторного контакта (в том числе в форме агрессии) с патогенами окружающей среды реальна и достаточно высока.

Феномен иммунологической памяти реализуется путём дифференцировки в процессе иммунного ответа клеток памяти. Они могут относиться к классам В и T (Sprent J., 1994). Клетки памяти и эффекторные клетки дифференцируются параллельно из одних и тех же клеток–предшественниц. Это происходит при первичном иммунном ответе, хотя в его реализации клетки памяти не участвуют. В настоящее время принято считать, что B–клетки памяти представляют особую линию дифференцировки B–лимфоцитов, тогда как T–клетки памяти — это обычные эффекторные клетки, которые приобрели способность к продолжительному выживанию (благодаря высокой экспрессии ингибирующих апоптоз молекул Bcl–2 и Bcl–xL).

Морфологически клетки памяти не отличаются от «наивных» малых лимфоцитов (Zinkernagel R.M., Bachmann M.E, Kundig T.M. et al., 1996). Однако B–клетки памяти несут рецепторные иммуноглобулины классов IgG или IgA (а не IgM и IgD, как «наивные» B–лимфоциты), а их V–гены содержат «следы» активного мутационного процесса, совершавшегося в зародышевых центрах. T–клеткам памяти присущи некоторые особенности экспрессии молекул адгезии: на них содержится мало молекул L–селектина и много — CD44. Это благоприятствует активной рециркуляции и несколько видоизменяет специфичность хоминга: клетки памяти в большей степени способны возвращаться именно в те лимфоидные структуры, где они сформировались. Функциональный смысл другой особенности T–клеток памяти пока непонятен: если на поверхности «наивных» T–клеток представлена наиболее полная по протяженности форма молекулы тирозинфосфатазы CD45 (CD45RA), то на T–клетках памяти содержится её «усеченный» вариант (CD45R0).

Очевидно, что каждый клон лимфоцитов, контактировавших с Аг, содержит больше клеток, чем аналогичные клоны наивных лимфоцитов, и это создаёт благоприятную «стартовую позицию» и способствует более быстрому развитию ответа при вторичном контакте с Аг. Рц B–клеток памяти обладают более высоким сродством к Аг, так как эти клетки прошли процесс селекции в зародышевых центрах (Sprent J., 1994). В то же время молекулярные основы повышенной эффективности ответа клеток памяти выяснены отнюдь не до конца.

С учётом изменений, вносимых в лимфоидные популяции предшествующим иммунным ответом, можно заключить, что структура иммунной системы по мере «накопления опыта» отражения биологической агрессии с возрастом должна изменяться и постепенно отклоняться от структуры иммунной системы новорождённых. Действительно, популяция лимфоцитов взрослого человека содержит 40–50% клеток, ранее контактировавших с Аг (в случае B–клеток это определяют путём учёта последствий переключения C–генов и мутаций V–генов иммуноглобулинов, в случае T–клеток — по экспрессии CD45R0 и CD44) (Петров Р.В., Хаитов P.M., 1988; Sprent J., 1994; Zinkernagel R.M., Bachmann M.F., Kundig TM. et al., 1996).

Как срок жизни, так и интенсивность рециркуляции клеток памяти выше, чем у «наивных» клеток. Кроме того, клетки памяти склонны мигрировать в те органы и ткани, где они впервые контактировали с Аг, тогда как миграция наивных лимфоцитов офаничивается лишь общими «правилами хоминга» без конкретизации относительно определённых органов. Ещё более существенно, что эти клетки различны также по спектру антигенраспознающих Рц и, следовательно, по клональной структуре лимфоидных популяций. Клонотип клеток памяти ограничен клонами, распознающими Аг патогенов, ранее проникавших (в том числе, повторно) в организм хозяина. Поскольку эти патогены постоянно присутствуют в среде обитания, клетки памяти, специфичные к их Аг, возникают уже в первые годы жизни. Так формируется двойственность клональной структуры лимфоидных популяций. С одной стороны, сохраняется огромный набор клонов лимфоцитов, специфичных ко всем мыслимым антигенным эпитопам, включая те, которые отсутствуют в природе. С другой стороны, создаётся более узкая, но и более значимая для реального существования в конкретной среде обитания «библиотека» клонов, которая отбирается, умножается и совершенствуется (в результате повышения сродства Рц вследствие мутаций V–генов в B–клетках) под влиянием контактов организма с окружающими патогенами. Именно этот узкий набор клонов актуален с точки зрения защиты от внешней агрессии. Однако обойтись без широкого спектра «абстрактных» специфичностей, рассчитанных на непредсказуемые ситуации, не удаётся. Вероятно, к таким ситуациям может быть отнесена защита от внутренней агрессии, связанной с зарождением опухолевых клеток, Аг которых предсказуемы в меньшей степени, чем Аг внешних патогенов.

Эти два набора клонов отличаются по темпу и механизму обновления. Наивные лимфоциты дифференцируются из костномозговых предшественников и проходят весь положенный путь дифференцировки (в случае ab–T–клеток — включая развитие и селекцию в тимусе) (Res P., Spits H., 1999; Rolink A., Karasuyama H., Haasner D. et al., 1994; Von Boehmer H., 1993). Клетки памяти, с одной стороны, живут дольше, с другой стороны приобретают определённую автономность, обусловленную способностью к самоподдержанию. Эта способность реализуется, как полагают, при условии персистенции в организме соответствующих Аг (будучи перенесены в другой организм, не контактировавший с соответствующим Аг, эти клетки быстро исчезают). Считается, что местом хранения Аг служат отростки дендритных клеток зародышевых центров. В таких условиях продолжительность жизни T–клеток памяти оказывается сопоставимой со сроком жизни организма, а их размножение становится независимым от тимуса (Kisielow Р., Von Boehmer H., 1995; Rodewald H.R., 1995). Это постепенное освобождение популяции T–клеток из-под зависимости от тимуса не менее характерно для взрослеющего организма, чем формирование «двойственного» клонотипа лимфоидных популяций, и отражает возрастающую роль «актуальных» клонов, представленных клетками памяти. Ответом на эту ситуацию является возрастная атрофия тимуса (George A.J.T., Ritter M.A., 1996). Однако, поскольку гуморальные факторы тимуса необходимы для поддержания функционального тонуса T–клеток, далеко зашедшая атрофия приводит к постепенному ослаблению функциональной активности T–клеточной популяции, что служит проявлением старения иммунной системы.

Таким образом, структура иммунной системы в течение индивидуальной жизни организма претерпевает определённые изменения, связанные с действием факторов среды в форме антигенных атак со стороны окружающих патогенов. При этом происходит «актуализация» структуры иммунной системы за счёт формирования клонов клеток памяти из лимфоцитов, распознающих Аг, регулярно попадающие в организм, а также ослабляется зависимость иммунной системы от тимуса.

· Глава 2
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 958 | Нарушение авторских прав