АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

РАЗНОВИДНОСТИ ЛИМФОЦИТОВ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ РАСПОЗНАВАНИЯ АНТИГЕНОВ

Важнейшим свойством лимфоцитов является их способность распознавать Аг, которую обеспечивают присутствующие на их поверхности специализированные антигенраспознающие Рц (исключение составляют NK–клетки, или естественные киллеры, не имеющие таких Рц). Существует несколько разновидностей лимфоцитов, отличающихся структурой Рц и особенностями распознавания Аг, а также эффекторными функциями.

Антигенраспознающие Рц и соответствующие функциональные потенции лимфоциты приобретают в процессе своего развития в центральных и периферических лимфоидных органах (Kendall M.D., 1991; Kroemer G., Cuende E., Maertinez С, 1993; Mowat A.M., Viney J.L., 1997; Picker L.J., Butcher E.C., 1993). Подобно другим клеткам крови, лимфоциты происходят от стволовых кроветворных клеток, которые локализуются в основном в костном мозгу. У млекопитающих там же развиваются и B–лимфоциты (у птиц специализированным органом, для дифференцировки B–лимфоцитов является бурса, или сумка Фабриция, от которой и происходит название клеток: В — «бурса–зависимые»). Развитие T–(«тимусзависимых») лимфоцитов происходит в вилочковой железе, или тимусе, куда из костного мозга мигрируют их предшественники.

Антигенраспознающий Рц B– и T–лимфоцитов — это белковая молекула, состоящая из нескольких полипептидных цепей, один конец которой встроен в мембрану, а противоположный направлен наружу клетки и образует вариабельный (V–) участок, или домен, который фактически уникален для каждого Рц (Mantovani A., Bussolino F., Introna M., 1997; Moller G., 1993; Zinkernagel R.M.,Doherty P.C., 1997). V–домены двух полипептидных цепей образуют антигенсвязывающий участок. На поверхности каждого лимфоцита содержатся Рц, идентичные по структуре этого участка, которая определяет специфичность Рц в отношении Аг (точнее, некоторого участка молекулы Аг — эпитопа). Специфичность обеспечивается пространственным соответствием (комплементарностью) конфигураций Аг–связывающего участка Рц и эпитопа. Несмотря на принципиальное сходство структурной организации, Рц B– и T–клеток различны (рис. 1). Рц B–клеток (BCR) — молекулы иммуноглобулинов, содержащих по две тяжёлые и лёгкие цепи; потомки B–клеток вырабатывают АТ — растворимую форму Рц той же специфичности. Рц T–клеток (TCR) бывают двух типов, каждый из которых содержит две разные полипептидные цепи. Обозначение этих цепей определяет название Рц — ab- и gd–peцепторы.

Рис. 1.1. Структура рецепторов для распознавания антигена на B– и T–лимфоцитах. BCR — B–клеточный Рц; TCR — T–клеточный Рц; mIgM — мембранный иммуноглобулин. Пояснения в тексте.

Иммуноглобулины и, по-видимому, gd–Рц распознают антигенный эпитоп как таковой, вне связи с другими молекулами. T–клеточный ab–Рц распознаёт антигенный эпитоп (обычно пептидный фрагмент белка), в комплексе с особыми мембранными молекулами — продуктами главного комплекса гистосовместимости (MHC — Major Histocompatibility Complex. Название связано с тем, что первоначально он был идентифицирован как комплекс генов, определяющих отторжение чужеродных тканей) (Хаитов P.M., Алексеев Л.П., 1994, 1998; Germain R.N., Castellino F., Han R. et al., 1996;Janeway C.A., 1992; Moller G., 1993; Zinkernagel R.M., Doherty P.C., 1997). В связи с этим говорят, что T–лимфоциты ab–типа распознают не «чужое», а «изменённое своё». Молекулы MHC, связывающие антигенный пептид, делят на два класса: MHC–I и MHC–II. Первые локализованы на всех клетках организма, вторые — только на особых «антигенпредставляющих клетках» (АПК), к которым относят дендритные клетки, макрофаги, а также B–лимфоциты (Banchereau J., Steinman R.M.,1998; Germain R.N., Castellino F., Han R. et al., 1996; Zinkernagel R.M., Doherty P.C., 1997).

Разнообразие антигенсвязывающих Рц лимфоцитов лишь в малой степени детерминировано генетически (Cantrell D., 1996; Nicholson L.B., Kichroo V.K., 1997). Число V–генов каждой полипептидной цепи Рц не превышает 100. Однако в процессе созревания B–клеток в костном мозгу и T–клеток в тимусе происходит перестройка V–генов, в результате которой число их комбинаций достигает 10^11–10¹². В основе перестройки лежит целый комплекс процессов, включающий изъятие части генетического материала, случайную стыковку образующихся при этом свободных концов ДНК, нематричную достройку олигонуклеотидов и т.д. Этому процессу в определённой последовательности подвергаются гены различных цепей Рц. При этом срабатывают механизмы, обеспечивающие невозможность формирования у одной клетки более, чем одного типа Рц. В результате каждый созревающий лимфоцит имеет Рц, с одинаковой антигенной специфичностью.

Это означает, что каждая индивидуальная клетка может распознать только одну молекулярную конфигурацию (точнее, семейство родственных конфигураций) и лишь популяция лимфоцитов в целом способна распознать всю совокупность антигенных эпитопов. Этот полный набор Рц, формирующихся при созревании лимфоцитов, определяет «первичный антигенраспознающий репертуар» лимфоидных популяций. Этот репертуар нуждается в корректировке, поскольку среди Рц много ненужных, а также потенциально опасных — распознающих собственные Аг организма-хозяина. Корректировка репертуара происходит в форме селекции клонов лимфоцитов (о клонах в данном случае говорят потому, что лимфоциты со сформировавшимися Рц перед началом селекции успевают несколько раз поделиться и сформировать клон клеток) (Janeway C.A., 1992; Nicholson L.B., Kichroo V.K., 1997).

Селекция клонов детально изучена на примере T–клеток ab–типа, для которых такая корректировка особенно важна, поскольку специфичность их Рц в конечном счёте обеспечивает эффективность и безопасность любых типов иммунного ответа (Cantrell D., 1996; Nicholson L.B., Kichroo V.К., 1997). Назначение положительной селекции состоит в поддержке клонов, способных распознать собственные молекулы MHC, комплексированные с любыми пептидными эпитопами (таким образом, как бы «осваивается язык» T–клеточного распознавания). Поддержка клона означает получение сигнала, обеспечивающего выживание и размножение клетки (остальные клоны практически неизбежно гибнут). Отрицательная селекция состоит в «выбраковке» клонов, специфичных к комплексам аутологичных пептидов с молекулами MHC (т.е. потенциально аутоагрессивных клонов), которые подвергаются «программированной гибели», или апоптозу (Von Boehmer H., 1993). Селекцию осуществляют клетки стромы тимуса (George A.J.T., Ritter M.A., 1996; Kendall M.D., 1991). Считается, что за положительную селекцию тимоцитов ответственны эпителиальные клетки, а за отрицательную — дендритные клетки тимуса.

Выжившие в процессе селекции клоны T–лимфоцитов несут Рц, способные распознавать чужеродные пептиды в комплексе с аутологичными молекулами MHC (Kisielow P., Von Boehmer H., 1995). Специфичность этих клонов определяет «вторичный Аг–распознающий (клональный) репертуар» лимфоцитов, т.е. специфику реакций зрелых лимфоцитов на Аг. Селекции, несколько отличающейся по содержанию от вышеописанных процессов, подвергаются и созревающие B–лимфоциты, и T–клетки gd–типа (Cumano P., Kee B.L., Ramsden D.E. et al., 1994).

Рис. 1. 2. Распознавание комплекса антигенного пептида с молекулами MHC I и II классов, рецептором и корецептором T–лимфоцита (схема). TCR — T–клеточный Рц; CD4 и CD8 — корецепторы; MHC — главный комплекс гистосовместимости; Аг — антигенный пептид. Пояснения в тексте.

В состав антигенраспознающих Рц B– и T–клеток (BCR и TCR) входит несколько дополнительных полипептидных цепей, участвующих в передаче сигнала о связывании Аг в клетку (Res P., SpitsH., 1999). С TCR–ab связаны молекулы так называемых корецепторов, которые облегчают распознавание комплексов антигенных пептидов с молекулами MHC (рис. 2). Существует два типа корецепторов T–клеток — CD4 и CD8 (Chambers C.A., Allison J.P., 1997). На зрелых T–клетках присутствуют корецепторные молекулы только одног типа, что определяет существование двух субпопуляций T–клеток ab–типа (CD4⁺ и CD8⁺). Они обладают сродством к молекулам MHC соответственно II и I классов. Это определяет особенности распознавания Аг CD4⁺ и CD8⁺ T–клетками и в некоторой степени — их функции (Madden D.R., 1995). Поскольку молекулы MHC–II присутствуют только на АПК, CD4⁺ T–клетки распознают Аг исключительно «с подачи» этих клеток (отсюда их обозначение — «антигенпредставляющие клетки»). Эффекторные клетки, созревающие после воздействия Аг на CD4⁺ лимфоциты, сохраняют способность взаимодействовать с АПК, включая B–лимфоциты и макрофаги, усиливая функциональную активность названных клеток. Поэтому эффекторные CD4⁺ T–клетки называют T–хелперами, т.е. помощниками. CD8⁺ T–клетки распознают антигенные пептиды, представляемые любыми клетками организма, несущими чужеродную генетическую информацию (вирусную, мутантную), поскольку на всех клетках организма присутствуют молекулы MHC класса I (см. рис. 2). Эффекторные клетки, образующиеся из CD8⁺ лимфоцитов, также распознают комплексы чужеродного пептида с молекулами MHC–Iи при этом убивают такие изменённые клетки. Поэтому CD8⁺ T–клетки называют цитотоксическими T–лимфоцитами или T–киллерами.

Таким образом, процесс развития лимфоцитов завершается формированием ряда функциональных субпопуляций (B–лимфоциты, T–лимфоциты gd- и ab–типов, T–киллеры, T–хелперы), каждая из которых обладает клональным разнообразием, определяемым специфичностью антигенраспознающих Рц.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1279 | Нарушение авторских прав