АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОГЕНЕЗ. Патогенез лекарственных токсидермических осложнений очень сложен

Патогенез лекарственных токсидермических осложнений очень сложен. Развитие острой реакции на медикамент зависит от многих факторов:

· От особенностей самого организма:

Ú наличие генетически детерминированной предрасположенности к развитию аллергии, определяющей характер иммунного ответа;

Ú воздействие окружающей среды;

Ú состояние больного на момент приёма медикамента (обострение заболевания, назначение препарата с профилактической целью и др.).

· От характеристики препарата:

Ú фармакологические свойства;

Ú доза;

Ú способ введения;

Ú наличие лекарственного взаимодействия и т.д.

Мы считаем, что в развитии острых токсико–аллергических реакций на медикаменты участвуют все четыре типа аллергических реакций, по классификации P. Gell и R. Combs. Однако в каждом конкретном случае может превалировать тот или иной механизм, а иногда и несколько механизмов одновременно.

Существует немало работ, указывающих на возможность развития реакции на медикамент по немедленному типу с участием специфических IgE– и IgG(G4)–АТ. Индуцированная лекарствами цитопения чётко коррелирует с наличием специфических IgG– или IgM–АТ. Однако выявление этих АТ должно проводиться как можно раньше, так как после отмены медикамента они могут исчезнуть.

АТ могут продуцироваться как к гаптеновой части коньюгата, так и к белку-носителю, а также к целому комплексу. Как правило, для этого типа характерно развитие истинной анафилаксии, которая может проявляться острой крапивницей, отёком Квинке, анафилактическим шоком.

Исследования механизмов лекарственной аллергии выявили определяющую роль T–лимфоцитов в развитии аллергических реакций на терапевтическую дозу медикамента как при IgE–опосредованном ответе в фазе индукции (Тh₀- или Тh₂–зависимый иммунный механизм), так и при клеточноопосредованном, в котором в большей степени задействованы Th₁–лимфоциты (и в фазе индукции, и в эффекторной фазе). При определённых иммунных реакциях на лекарства Тh₂–лимфоциты могут выполнять функции киллеров.

Известно, что истинные аллергические реакции предполагают включение в развитие патологического процесса иммунных механизмов, а для иммунного распознавания необходимы Аг и АПК.

Химически реактивные лекарства — гаптены могут образовывать ковалентные связи с белками плазмы и превращаться в полный Аг (пенициллин, D–пеницилламин). Другие, нереактивные, медикаменты (лидокаин, сульфонамиды, карбамазепин, фенитоин) могут метаболизироваться в печени при участии энзимов семейства цитохрома Р450 и превращаться в гаптены, гаптенизировать белки и пептиды, которые распознаются сенсибилизированными T–клетками. Подобный механизм предполагается при лекарственно–индуцированных аутоиммунных гепатитах, вызванных галотаном, длительным приёмом диуретиков, что свидетельствует о присутствии аутоиммунного компонента в реакциях гиперчувствительности к лекарствам.

Способность к метаболизму ЛС выявлена у моноцитов крови, экспрессирующих высокий уровень энзима CYP1B1, цитохрома Р450. Клетки Лангерганса в коже содержат изоэнзим CYP1A, который может участвовать в оксидации лекарств и других ксенобиотиков (Merk H., 1997; Anderson С, 1995). Именно эти клетки, тканевые макрофаги, большинство которых находится в печени и в лёгочной ткани, являются профессиональными антиген–представляющими клетками АПК (АПК).

С другой стороны, есть доказательства взаимодействия молекул ЛС (сульфаметоксазол, лидокаин) через нековалентную связь без предварительного процессинга в АПК, непосредственно с пептидами главного комплекса гистосовместимости (Zanni V.H. et al., 1998). Этот феномен был доказан стимуляцией T–клеточных клонов данными препаратами в присутствии фиксированных глютаральдегидом АПК, а также стимуляцией специфичных к бензилпенициллину T–клеточных клонов искусственно гаптенизированными пеницилоилом HLA–DR связанными пептидами.

При исследовании патогенеза лекарственной аллергии группа учёных из лаборатории Pichler установила прямое участие T–клеток в реакциях на ЛС и предложила свою гипотезу развития лекарственных экзантем.

При помощи этой концепции можно объяснить аллергические реакции на лекарства в органах, не способных к метаболизму. Объединив данные, полученные in vitro на T–клетках периферической крови, с результатами иммуногистохимических исследований, авторы смогли предположить, что цитотоксические несущие перфорин CD4+ T–клетки инфильтрируют дерму и эпидермис и убивают кератиноциты, экспрессирующие белки главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II. Другие T–клетки выделяют эотоксин и в большом количестве ИЛ–5. T–клеточный инфильтрат вызывает типичную картину дегенерации и некроза кератиноцитов и привлечения стимулированных эозинофилов.

Эта концепция объясняет также усиление лекарственной аллергии при вирусных инфекциях в результате увеличения продукции ΘΤΝ–g и появления белков MHC класса II на кератиноцитах, которые приобретают способность представлять лекарства лимфоцитам-киллерам. В процессе изучения in vitro развития иммунного ответа T–клеточных клонов, сенсибилизированных к определённому медикаменту, авторы наблюдали следующие процессы:

1. T–клетки, сенсибилизированные к лекарствам, являются TCRab⁺, CD4⁺, CD8⁺–клетками, все специфические к лекарствам клоны MHC ограничены.

2. Химически реактивные лекарства b–лактамы) способны напрямую модифицировать белки и пептиды ковалентными связями, и таким образом аутологичные пептиды приобретают иммуногенные свойства. Большинство лекарств — химически инертные, но могут приобретать свойства гаптенов в результате метаболизма. Лидокаин и сульфометоксазол способны напрямую связываться нековалентно с белками MHC.

3. В основном CD4⁺–клеточные клоны секретируют интерлейкин–5 и интерлейкин–4, но часть имеет Th1–подобный цитокиновый репертуар: высокий уровень ΘΤΝ–g и низкий уровень интерлейкинов–4 и –5.

4. Некоторые клоны имели цитотоксические свойства. CD4+киллеры были выявлены в результате окрашивания перфорина; они убивали собственные кератиноциты после предварительной инкубации последних с g–интерфероном.

Эти данные могут объяснить усиление индуцированных лекарствами реакций при вирусных инфекциях. Известно, что инфекции, вызванные вирусом Эпштейна–Барр и ВИЧ, ассоциируются с учащением случаев лекарственной аллергии.

Появление аллергических экзантем на приём амоксициллина при мононуклеозе является патогмоничным признаком. При ВИЧ–инфекции приём сульфаметаксазола также часто вызывает кожные аллергические реакции. При этих заболеваниях идёт массивная стимуляция иммунной системы и определяется высокий уровень ИФН–g что может привести к активации кератиноцитов, экспрессии на их мембранах молекул MHC класса II и презентации лекарства. При наступлении ремиссии или изменении иммунного статуса больного эти медикаменты могут приниматься пациентом без проблем. Таким образом, предполагается, что в организме каждого человека потенциально имеются циркулирующие T–клетки, способные реагировать на гаптенизированные амоксициллиномпептиды или напрямую — на сульфаметоксазол.

Эта концепция имеет важное значение для предварительного аллергического тестирования, т.е. определения аллергенного потенциала ЛС при его разработке, так как тяжёлые местные аллергические реакции могут вызываться химически инертными лекарствами.

Исследования учёных приобретают значимость при тестировании пациентов, у которых подозревается лекарственная аллергия, подчеркивают безотлагательную необходимость стандартизации тестов на T–клеточную реактивность.

В развитии острых реакций на НПВС основную роль отводят продуктам метаболизма арахидоновой кислоты — лейкотриенам и ИЛ–1, которые при блокаде циклооксигеназ (СОХ1 и СОХ2) и при определённых условиях могут инициировать реакции гиперчувствительности (Yoshida, 2000; Rjvalski, 2000). Однако в литературе описаны случаи истинных аллергических реакций на НПВС, когда в крови пациентов обнаруживались АТ к ацетилсалициловой кислоте. Возможно, что разнообразие клинических проявлений лекарственной непереносимости НПВС доказывает участие в её генезе различных механизмов.

Итак, можно сделать вывод, что острая реакция на медикамент может развиться у любого человека; мало того, она определяется и формируется в зависимости от структуры самого Аг в каждом конкретном случае. Большое разноообразие проявлений острых реакций на медикаменты объясняется сочетанием различных механизмов, участвующих в развитии этой реакции, и генетическим контролем. Понимание механизмов, лежащих в основе этих реакций, позволит не только правильно установить диагноз, выбрать необходимую терапию и своевременно купировать развившуюся реакцию, но и принять профилактические меры, чтобы она в дальнейшем не повторялась.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 757 | Нарушение авторских прав