АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОГЕНЕЗ. В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит гиперреактивность бронхов или повышение чувствительности и реактивности бронхов к специфическим и неспецифическим

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит гиперреактивность бронхов или повышение чувствительности и реактивности бронхов к специфическим и неспецифическим раздражителям. Это обусловливает склонность морфологических структур бронхов к спазму, отёку, гиперсекреции слизи и дискринии.

Чувствительность бронхов определяют как минимальную дозу агентаа (аллерген, карбахол, гистамин и т.д.), которая приводит к уменьшению значения ОФВ₁ на 20%.

Реактивность бронхов — крутизна кривой «доза/ответ» при увеличении дозы ингалируемого вещества вслед за пороговой дозой. Чем выше чувствительность и реактивность бронхов к специфическим и неспецифическим раздражителям, тем тяжелее бронхиальная астма. Больные бронхиальной астмой в 300 раз чувствительнее к метахолину, чем лица без атопической сенсибилизации.

Таблица 18

Считается, что регуляция тонуса бронхов идёт по общим механизмам независимо от этиологического фактора бронхиальной астмы.

Согласно теории A. Szentivanyi (1968), при бронхиальной астме имеется дефект в структуре b₂–Рц, приводящий к недостаточности аденилциклазы. Установлено, что у больных бронхиальной астмой снижено число b–адренорецепторов на лимфоцитах, также имеется дисбаланс адренорецепторов в сторону гиперчувствительности a–адренорецепторов, что в конечном счёте приводит к спазму гладких мышц, отёку слизистой оболочки, инфильтрации и гиперсекреции. Приём b–адреноблокаторов (например, пропранолола) у больных бронхиальной астмой вызывает приступ бронхоспазма, повышение чувствительности бронхов к неспецифическим раздражителям и аллергенам.

Известна роль холинергических структур, раздражение которых у астматиков вызывает бронхоспазм (Austen К.F., 1973). Значение холинергических процессов в механизмах бронхоспазма показаны в исследованиях академика А.Д. Адо (Адо А.Д., Золотарева P.M., 1968).

У больных бронхиальной астмой выявлено повышение уровня ацетилхолина и снижение холинестеразы. Причиной гиперреактивности бронхов у больных бронхиальной астмой является нарушение равновесия между возбуждающими (холинергическая, нехолинергическая и b–адренергическая системы) и ингибирующими (a–адренергическая система) влияниями на тонус бронхов. В слизистой верхних дыхательных путей имеется большое число так называемых ирритантных Рц, стимуляция которых ведёт к бронхоспазму через холинергические эфферентные волокна блуждающего нерва. Раздражение ирритантных Рц вызывают глубокое дыхание, холодный воздух, ингаляции ацетилхолина, гистамина. Авторы выделяют холинергическую бронхиальную астму, которая характеризуется наличием сосудистой дистонии с лабильным АД, холинергической крапивницей, стойким красным дермаграфизмом, явлениями гастродуоденита, высокой чувствительностью бронхов к ацетилхолину.

В регуляции тонуса бронхов участвует неадренергическая–нехолинергическая система, нейропептиды (тахикинины) которой обладают бронхоконстрикторными и бронходилатационными (вазоактивный интестинальный пептид, пептид гистидин–метионин) свойствами.

Важное значение в реактивности бронхов отводится состоянию физиологического равновесия концентрации простагландинов (ПгE₂ и ПгF_2a). ПгE₂ обладает выраженным бронходилатационным действием, ПгF_2a вызывает бронхоспазм.

Перечисленные нарушения в системе регуляции тонуса бронхов могут быть следствием аллергической реакции, локализованной в тканях бронхиального дерева, но могут включаться и другими механизмами.

Необходимо учитывать факторы, предрасполагающие к бронхиальной астме.

Генетическим факторам развития бронхиальной астмы придают большое значение. Отягощённая аллергическая наследственность по восходящей и нисходящей линиям при неинфекционно–аллергической бронхиальной астме составляет 46%, при инфекционно–аллергической 39%, только по восходящим линиям — у 37 и 23% больных соответственно. Бронхиальная астма у родителей пробанда регистрируется в 11% случаев, у детей — в 1–2%. Как видно наследуется аллергическая конституция вообще, а не бронхиальная астма, так как бронхиальная астма у родственников пробанда отмечена гораздо реже, чем другие аллергические заболевания. Считают, что наследуется не болезнь, а способность к сенсибилизации типа I. Возможно, что наследуется дефект аденилциклазы, формирующий блокаду b–адренорецепторов, или дефект ПгE–синтетазы. Возможна роль иммунодефицита: считают, что способность к выработке IgE–АТ связана с уменьшением числа или функции T–лимфоцитов–супрессоров (CD8).

Отмечено частое сочетание (44%) наследственного заболевания муковисцидоза и бронхиальной астмы, что, вероятно, обусловлено гиперреактивностью бронхов.

Эндокринные факторы часто определяют характер течения болезни. Отмечены чёткие половозрастные влияния на особенности течения бронхиальной астмы, что несомненно связано с гормональным статусом больных. В пубертатном периоде у 42,9% больных тяжесть бронхиальной астмы возрастает, у 16,7% — наступает спонтанное улучшение состояния. Положительная динамика течения болезни у юношей наблюдается в 3 раза чаще, чем у девушек. Обострение заболевания на фоне месячных отмечено у 35,5% девочек подросткового возраста. Существует понятие о дизовариальном варианте бронхиальной астмы (Федосеев Г.Б., 1995), характеризующемся утяжелением и учащением приступов удушья у женщин с предменструальным синдромом. Предполагается прямое действие эстрогенов на гладкомышечную ткань бронхов. Имеются наблюдения, что гипертиреоз утяжеляет течение бронхиальной астмы, что связывают с потенцирующим влиянием тиреоидного гормона на метаболизм кортикоидов и переход их в неактивное состояние.

В основе патогенеза атопической или неинфекционно–аллергической бронхиальной астмы лежит аллергическая реакция типа I, или реагинового. В иммунологическую стадию аллергической реакции под действием аллергена идёт синтез IgE общего и IgE специфического тимусзависимыми лимфоцитами лимфатических узлов дыхательного и пищеварительного тракта и лимфоидной тканью слизистых оболочек. В ряде случаев идёт синтез IgG общего и IgG4. Образовавшиеся АТ через высокоаффинные Fc–Рц фиксируются на тучных клетках и базофилах, через низкоаффинные — на макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах. Повторное поступление Аг приводит к его связыванию с фиксированными АТ на ткани шоковых органов (слизистая, гладкомышечная, рыхлая соединительная ткань вблизи мелких сосудов под слизистой оболочкой) и циркулирующими на эозинофилах, макрофагах, тромбоцитах). Эти соединения обладают повреждающим и токсическим действием. Происходит подавление активности ингибиторов тканевых и сывороточных протеаз и как следствие происходит активация протеолитических и липолитических ферментов, освобождение биологически активных веществ: гистамина, ацетилхолина, серотонина, арахидоновой кислоты, лейкотриенов, эозинофильного хемотаксического фактора, фактора активации тромбоцитов. Объектом изучения клиницистов является 3-я стадия реакции — патофизиологическая, которая характеризует клиническую картину бронхиальной астмы. Вышеперечисленные медиаторы реагиновой реакции вызывают повышение проницаемости микроциркуляторного русла, отёк слизистой оболочки дыхательных путей, спазм гладкой мускулатуры бронхов, воспалительную инфильтрацию ткани эозинофилами, нейтрофилами, усиливают секрецию бронхиальных желёз.

IgE–обусловленная бронхоспастическая реакция развивается через 5–20 мин после контакта с аллергеном и может самостоятельно угаснуть через 60–120 мин. Предварительная ингаляция b₂–адреностимулятора и кромоглициевой кислоты может блокировать немедленную аллергическую реакцию на аллерген.

При изучении реактивности бронхов на аллерген у половины больных бронхиальной астмой наблюдается повторная бронхоспастическая реакция через 6–8 ч, которая может продолжаться 12–24 ч, иногда и больше. Поздняя реакция может блокироваться предварительным приёмом кромоглициевой кислоты и глюкокортикоидов. Позднюю аллергическую реакцию связывают с IgE–дегрануляцией тучных клеток, что ведёт к отёку слизистой, бронхоспазму и специфическому воспалению за счёт хемотаксических факторов.

Ряд исследователей (Пыцкий В.И., Горячкина Л.А., Реджебова O.K., 1987) связывают позднюю аллергическую реакцию с участием реагинов класса IgG, которые также фиксируются на тучных клетках и при участии C3–компонента комплемента и формируют растворимые иммунные комплексы. Этот тип реакций 3–го типа приводит к морфологическим изменениям, так как комплексы откладываются в сосудах бронхиол, альвеол, фагоцитируются гранулоцитами, но не всегда. Реакция сопровождается нейтрофильным лейкоцитозом, может развиваться экзогенный аллергический альвеолит.

Замедленный тип (4-й тип) гиперчувствительности опосредуется через сенсибилизированные лимфоциты. Известна туберкулиновая реакция. При введении туберкулина-аллергена у инфицированного человека развивается воспалительная реакция в виде гиперемии, отёка, инфильтрации, иногда везикуляции. Реакция развивается в течение суток и читается через 24–48–72 ч.

Различные виды атопических и бактериальных аллергенов дают вышеперечисленные типы аллергических реакций как изолированно, так и в различных сочетаниях, что с особенностями формирования неспецифической гиперреактивности бронхов даёт бронхиальную обструкцию уже после прекращения воздействия аллергена и определяет многообразие вариантов клиники болезни.

Таким образом, действие аллергена на больного не есть только возбуждение спорадических приступов, а существует постоянный фон повреждающего действия аллергической реакции в основном бронхиального аппарата.

Проблема патогенеза инфекционно–аллергической бронхиальной астмы не решена. Общеизвестна причинная связь начала болезни, фазности её течения с острыми и хроническими заболеваниями дыхательного тракта. Вопрос о том, какие виды микробов обладают преимущественно аллергенными свойствами, изучается методом выделения микробов из мокроты, лаважного смыва бронхов, методом постановки провокационных тестов, определением IgE–АТ, IgG–АТ в сыворотке крови больных и экспериментальными лабораторными тестами.

Первые работы по изучению микробного пейзажа секрета бронхов были выполнены в 1923 г. Штуцером. Известны исследования А.Е. Вершигоры (1971). В лаборатории А.Д. Адо из лаважной жидкости бронхов выделена разнообразная микрофлора, которая в основном представлена 14 видами условнопатогенных сапрофитов, чаще у больных высевались ассоциации микробов по 4–5 видам (57,4%), моноштаммная культура обнаруживалась у 7,2–2,6% больных. Из полости носа чаще высевали золотистый стафилококк, из зева — Neisseria perflava, из бронхов — Neisseriaperflava, золотистый стафилококк, зеленящий стрептококк, Candida albicans.

А.Д. Адо была выдвинута гипотеза, согласно которой при инфекционно–аллергической бронхиальной астме имеют наибольшее значение в этиологии и патогенезе микроорганизмы, которые имеют или приобретают общие антигенные детерминанты с тканями лёгких человека. Наличие микробной флоры в биологических субстратах, наличие положительных внутрикожных тестов с микробными аллергенами и положительных провокационных ингаляционных тестов с соответственными аллергенами позволили установить, что у 28% больных инфекционно–аллергической БА имееется сенсибилизация к золотистому стафилококку, у 18% — к Neisseria perflava, у 16% — к Candida albicans. При обследовании с бактериальными аллергенами при внутрикожном тестировании и провокационных ингаляционных тестах получены положительные тесты по немедленному типу, замедленному и немедленно–замедленному типу. При специфической иммунотерапии у 1/3 больных развиваются побочные реакции: ранние (через 1–2 ч после инъекции аллергена) и поздние (через 16–24 ч) в виде обострения ринита или усиления бронхоспастической реакции, которая купируется в течение 1–2 суток.

Таким образом, при анализе результатов кожного тестирования, а также побочных эффектов вакцинотерапии создаётся впечатление об участии в патогенезе бронхиальной астмы двух типов аллергической реакции — немедленной и замедленной.

Прямым доказательством клеточного механизма развития повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) является способность лимфоидных клеток переносить ПЧЗТ. Фактор, содержащийся в лейкоцитах и стимулирующий проявления ПЧЗТ, получил название фактора переноса. Его можно получить путём разрушения лимфоцитов при инкубации с Аг. Фактор переноса обладает многими свойствами, характерными для лимфокинов, способствует образованию T–клеток и образованию розеток, хемотаксису клеток, реакции торможения миграции макрофагов и лейкоцитов, образованию других лимфокинов и IgM, развитию ПЧЗТ и клеточного иммунитета. В механизме ПЧЗТ участвуют многие специализированные виды клеток (клетки памяти, эффекторы, хелперы, супрессоры, макрофаги).

Н.Д. Беклемишев (1973) объяснил бронхоспазм при инфекционно–аллергической бронхиальной астме наличием повышенной чувствительности бронхолёгочного аппарата к медиаторам: гистамину, ацетилхолину и т.д., которые выделяются при аллергической реакции замедленного типа в очень маленьких количествах. Лимфоциты больных бронхиальной астмой в большей степени, чем здоровых лиц, обладают свойствами спонтанно продуцировать вещество, способное стимулировать освобождение гистамина из базофилов и тучных клеток. Кроме того, микробы дыхательных путей и бактериальные аллергены сами стимулируют продукцию либераторов гистамина лимфоцитами.

В экспериментальных работах, проводимых под руководством А.Д. Адо, продемонстрирована способность непатогенных нейссерий приводить к сенсибилизации немедленного типа. Была показана возможность воспроизведения анафилактического шока у сенсибилизированного животного и возможность получения кожной реакции немедленного типа на бактериальный аллерген. Выявлены общие антигенные детерминанты бактерий дыхательного тракта у больных бронхиальной астмой (Neisseria perflava, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia) с тканями лёгких человека.

Коллективом авторов под руководством Н.Д. Беклемишева показано, что аллерген из стафилококка в эксперименте вызывает развитие гиперчувствительности замедленного типа, а через 3 месяца — гиперчувствительности немедленного типа, анафилаксию. Были описаны клинические проявления стафилококковой инфекции в сочетании с гипериммуноглобулинемией класса Е.

В нашей клинике обследованы больные бронхиальной астмой с кожной реактивностью на бактериальные аллергены к Neisseria perflava, у 79% уровень IgE оказался повышенным и был в пределах 50–1000 ME/мл. У 22% обследованных больных обнаружены IgE–АТ к Neisseria perflava, эти больные имели положительные внутрикожные тесты с аллергеном по немедленному типу в сочетании с замедленным. IgG–АТ обнаружены в сыворотках всех обследованных (Керопян Г.А., Федосеева В.Н., Червинская Т.А., 1997).

Обследование больных бронхиальной астмой инфекционно–аллергической формы показывает, что около 30% больных имеют положительные кожные пробы–тесты по немедленному и замедленному типу и около 70% — только по замедленному типу.

Таким образом, механизм развития аллергической реакции при инфекционно–аллергической бронхиальной астме можно представить следующим образом: в первую иммунологическую стадию в организме больного появляются АТ и сенсибилизированные лимфоциты к микробу — возбудителю, что можно выявить реакциями пассивного переноса и бласттрансформацией макрофагов, тестом Шели IgE–АТ, IgG–АТ.

Патохимическая и патофизиологическая стадии развития бронхоспазма вызываются медиаторами, освобождающимися во время аллергической реакции тучными клетками, лимфоцитами и клетками нервно-мышечного аппарата мелких бронхов. Кроме того, бактериальные аллергены могут прямо воздействовать на гладкомышечные клетки бронхов.

До настоящего времени придают важное значение бактериальной инфекции в этиопатогенезе бронхиальной астмы. A. Oehling (1996) считает, что этот аспект БА забыт, основное внимание уделяется фармакотерапии, а истинные причинно–значимые факторы не изучаются.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 714 | Нарушение авторских прав