АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизмы действия глюкокортикостероидов

Эффекты ГКС многочисленны, полифункциональны и универсальны (табл. 51).

Таблица 49. Основные эффекты глюкокортикостероидов на клетки–мишени аллергического ответа

ГКС пассивной диффузией проникают через клеточную мембрану в цитоплазму клетки, где связываются Рц глюкокортикостероида. Рц глюкокортикостероидов только после связывания с ГКС может проникнуть в клеточное ядро. Основными функциями Рц глюкокортикостероидов являются:

Ú связывание ГКС,

Ú связывание с определёнными участками ДНК.

Ú специфическая модуляция клеточных эффектов.

Итак, ГКС осуществляют своё действие на клетки–мишени посредством активации Рц глюкокортикостероидов, выступающих в роли факторов транскрипции. Исходя из этого положения, предполагается, что аффинность (сродство) Рц глюкокортикостероидов к ГКС определяет силу противовоспалительного действия ГКС. Низкая аффинность к Рц у гидрокортизона определяет его крайне низкую местную активность. Таким образом, сродство ГКС к Рц можно использовать в качестве приблизительного показателя местной активности ГКС. Из широко применяемых ИГКСфлутиказон имеет самую высокую аффинность, затем следует беклометазон, будесонид, триамцинолон.

Существует ряд фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, которые характеризуют требования, предъявляемые к идеальным ИГКС. Препарат должен обладать:

Ú низкой системной биодоступностью;

Ú высоким системным клиренсом;

Ú высокой селективностью и аффинностью в отношении Рц глюкокортикостероидов. Из ингаляционных ГКС наиболее детально изучены и нашли широкое клиническое применение беклометазон,будесонид, флутиказон.

Охарактеризуем основные фармакокинетические понятия, определяющие эффективность и безопасность ИГКС.

Селективность препарата по отношению к дыхательным путям является основным фактором эффективности и безопасности ИГКС и характеризуется высокой противовоспалительной и низкой системной активностью (табл. 50).

Одним из важных свойств для проявления местной активности ГКС является растворимость в воде.

Липофильность является основным показателем фармакокинетических свойств ИГКС, определяя их активность и время задержки в тканях. Высокая липофильность препарата обусловливает более длительную задержку ИГКС в слизистой оболочке дыхательных путей, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с Рц. Всё это приводит к усилению местной активности.

Таблица 50. Селективность ингаляционных глюкокортикостероидов

Степень корреляции местной активности и клинической эффективности ИГКС окончательно не установлена.

Биодоступность ИГКС обусловлена фракцией, абсорбированной из лёгких, и фракцией, попавшей в системный кровоток из ЖКТ.

Значительная часть ингалируемого препарата (до 80–90%), оседая в полости рта и гортани, заглатывается и поступает в систему кровообращения после прохождения через печень, где большая часть ЛС (до 80%) инактивируется. В системный кровоток ГКС поступают преимущественно в виде активных метаболитов (за исключением активного метаболита беклометазона — беклометазона 17–монопропионата и небольшой части [23%] неизменённого триамцинолона).

Будесонид высокоэффективно (около 90%) первично метаболизируется в печени и в очень низких количествах достигает системы общего кровообращения. Биодоступность флутиказона из ЖКТ составляет менее 1%.

Таким образом, системная пероральная биодоступность у ИГКС очень низкая. 10–20% ингалируемого ЛС поступает в респираторный тракт, быстро абсорбируется и попадает сразу в системный кровоток, не подвергаясь инактивации в печени. Доля ГКС, попавших в системный кровоток из лёгких, соответствует ингаляционной биодоступности.

Доля заглатываемого ЛС (следовательно, практически полностью инактивируемого) может быть снижена использованием спейсеров, дозированных инхалеров, полосканием полости рта.

Снизить количество ГКС, поступающего в кровоток из лёгких, теоретически возможно, если усилить его метаболизм в лёгких, но при этом снижается и сила местного действия ГКС. Поэтому контролировать в настоящее время системную биодоступность лёгочной фракции ИГКС не представляется возможным.

Чем более высока аффинность стероида к Рц, тем выше сила и продолжительность действия той части препарата, которая поступает в систему общего кровообращения.

Объём распределения (V_d) ИГКС указывает на степень внелёгочного тканевого распределения препарата. Большой V_d свидетельствует о том, что более значительная часть ЛС распределена в периферических тканях, но этот V_d не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с Рц.

Связь с белками крови. При определении фармакологической активности ЛС большое значение имеет уровень свободной фракции препарата в плазме крови. Активность же ИГКС трудно связать с наличием свободной фракции, так как у высокоактивных будесонида и флутиказона пропионата свободная фракция несколько ниже, чем у беклометазона. Можно предположить, что активность этих препаратов обусловлена другими фармакокинетическими свойствами.

Клиренс и период полувыведения. Все ИГКС имеют быстрый клиренс. Его величина сравнима с величиной печёночного кровотока, что и является одной из причин минимальных побочных эффектов.

Период полувыведения из плазмы крови зависит от объёма распределения, величины системного клиренса и указывает на изменение концентрации во времени. Период полувыведения у ИГКС колеблется в широких пределах: от 10 мин у беклометазона до 8–14 ч. у флутиказона пропионата. Большой период полувыведения флутиказона пропионата может привести к аккумуляции ЛС при длительном его применении.

Фармакокинетические параметры ИГКС представлены в таблице 51.

Таблица 51. Фармакокинетические параметры ингаляционных глюкокортикостероидов

* — нет данных.

К наиболее широко используемым ИГКС относятся беклометазон, будесонид и флутиказон.

Беклометазон (9a–хлор-11b,17 a,21-триокси-16b–метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона-17,21-дипропионат или 9a–хлор-16b–метилпреднизолон дипропионат) слабо растворим в воде, очень медленно растворяется в бронхиальном секрете. Находясь в лёгких, он трансформируется в монопропионат беклометазона, рецепторное сродство и водная растворимость которого более чем в 2 раза выше, чем у его предшественника. После всасывания в кровь монопропионат беклометазона подвергается метаболизму в печени с образованием беклометазона, у которого сродство к глюкокортикостероидному Рц в 3 раза меньше, чем у дипропионатного аналога и в 10 раз меньше, чем у монопропионата.

Будесонид по рецепторному сродству и водной растворимости сходен с беклометазоном, но быстрее, чем последний, инактивируется в печени. Период полувыведения будесонида из организма составляет 2,8 ч, как при однократном, так и при многократном приёме. В результате быстрой инактивации препарата в печени его биодоступность составляет менее 10–15%.

Флутиказон пропионатобладает высокой местной активностью, селективностью, крайне низкой биодоступностью, связанной с минимальной абсорбцией (менее 1%) и почти полной (до 100%) биотрансформацией при прохождении через печень. Препарат имеет длительный период полувыведения (8–14 ч), связанный, вероятно, с его высокой липофильностыо, что повышает риск развития кумуляции при повторном многократном применении.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1273 | Нарушение авторских прав