АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МЕДИАТОРЫ НЕМЕДЛЕННОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Высвобождаемые из активированных тучных клеток и базофилов медиаторы условно можно разделить на две группы. Первую группу составляют вещества, которые предсуществуют в клетке до её активации и находятся в связанном состоянии с гранулярным матриксом. В ходе активации клетки происходит вытеснение этих медиаторов с гранулярного матрикса и высвобождение их во внеклеточную среду. Помимо предсуществующих медиаторов из активированных клеток высвобождаются продукты, которые образуются (преимущественно из липидных предшественников) в ходе активации клеток. Кроме того, тучные клетки и базофилы являются источниками образования и секреции цитокинов, в частности ИЛ–3, ИЛ–4, ИЛ–5, ИЛ–6 (Galli et al., 1985; Plaut et al., 1989), ИЛ–13 (Jaffe et al., 1996). Базофилы также синтезируют, содержат и секретируют ИЛ–4 (но не ИЛ–3, ИЛ–5, ИЛ–10, GM–CSF), ИЛ–13, макрофагальный белок воспаления MIP–1a (Gibbs et al., 1996;Li et al., 1996; Ochensberger et al., 1995). Образуемые в ходе активации клетки и высвобождаемые из нее медиаторы составляют вторую обширную группу посредников аллергической реакции. Основные представители медиаторов аллергии показаны в таблице 2.

По видам функциональных свойств медиаторы могут представлять собою вещества, обладающие вазоактивным действием, способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры, стимулировать периферические нервные окончания, хемотаксическим действием, ферментативной активностью, иммунотропным действием и пр. Один и тот же медиатор может проявлять несколько видов активностей.

Гистамин. Гистамин — 5(2-аминоэтил)имидазол — образуется из гистидина при действии на эту АК цитоплазматической гистидиндекарбоксилазы. Этот амин накапливается в гранулах тучных клеток и базофилов и находится в связанном состоянии с белковым и протеогликановым матриксом гранул. Гистамин имеет более высокое сродство к гепарино-белковому комплексу гранул соединительнотканных тучных клеток, чем к хондроитин сульфату гранул тучных клеток слизистых оболочек и базофилов. Гранулярный матрикс обладает свойствами слабого катионита и в безионной среде удерживает на себе слабой ионной связью положительно заряженный амин. Если гранулы приходят в контакт с катионами, то последние вытесняют гистамин с гранулярного матрикса. Это происходит при активации тучных клеток и базофилов, приводящей к повышению проводимости и проницаемости общей цитоплазматической и перигранулярных мембран к ионам, в результате чего внеклеточно расположенные ионы вступают в контакт с гранулами и катионы вытесняют из них гистамин, как с ионнообменника катионита. В организме гистамин преимущественно содержится в тучных клетках и базофилах. Вне этих клеток определяются лишь следы гистамина. В крови в несвязанном с базофилами состоянии циркулирует около 0,2–0,4 нг гистамина на 1 мл. Уровень содержания гистамина подвержен циркадным ритмам: наивысших величин он достигает в утренние часы. Около 3% свободно циркулирующего гистамина выводится из организма в неизменённом состоянии с мочой (10–15 мкг в течение суток). Остальная часть свободного амина метаболизируется гистамин–метилтрансферазой и диаминоксидазой (гистаминазой), а затем выводится с мочой в виде метилгистамина и имидазолуксусной кислоты.

Таблица 2.Некоторые медиаторы немедленной гиперчувствительности и их свойства

* 5–гидрокситриптамин (5–ГТ) обнаружен только в тучных клетках крыс.

Повышение содержания гистамина в плазме крови и тканевой жидкости достигается вследствие высвобождения его из тучных клеток и базофилов, которое может быть вызвано как IgE–зависимым механизмом при немедленной аллергии, так и разнообразными иммунологическими и неиммунологическими стимулами, приводящими к активации клеток и запуску секреторного процесса. Из-за низкого содержания гистамина в плазме крови и тканевой жидкости определение его в этих средах возможно лишь такими высокочувствительными методами, как радиоферментный и иммуноферментный.

Следует иметь в виду, что даже при выраженных аллергических реакциях с трудом удаётся уловить заметное повышение содержания гистамина в плазме крови. Дело в том, что физиологические инактивирующие и метаболизирующие системы обеспечивают быструю инактивацию поступающего в кровь гистамина и поэтому повышение концентрации свободного гистамина достижимо лишь локально в тканях, в которых возникает аллергическая реакция.

Фармакологическое действие гистамина на организм опосредуется через три типа клеточных Рц (таблица 3). В развитии аллергических реакций принимают участие, по крайней мере, два типа этих Рц (Н₁- и Н₂–Рц). Через Рц первого типа (H₁–Рц) гистамин вызывает сокращение висцеральной гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, повышает проницаемость сосудов, вызывает сокращение сосудов малого круга кровообращения, увеличивает внутриклеточное содержание циклического ГМФ, усиливает секрецию слизи слизистыми железами носа, вызывает хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов и усиливает образование простаноидов (ПгF_2a, ПгF₂, ПгD₂, тромбоксана, простациклина). H₁–Рц конкурентно блокируются классическими антигистаминными препаратами.

Стимуляция гистаминовых Рц второго типа (Н₂–Рц) усиливает образование слизи в воздухоносных путях, усиливает секрецию желудочных желёз, повышает супрессорное действие T–лимфоцитов, угнетает IgE–опосредованное высвобождение медиаторов из базофилов и тучных клеток кожи, но не из тучных клеток лёгких, тормозит миграцию эозинофилов, повышает число C3b–Рц на эозинофилах человека. Сочетанная и последовательная стимуляция Н₁- и Н₂–Рц обусловливает возникновение чувства зуда, расширение периферических сосудов, нарушения сердечной деятельности за счёт снижения порога возникновения фибрилляции желудочков, которая усиливается через Н₁–Рц на уровне атриовентрикулярного узла и через Н₂–Рц — на уровне проводящей системы желудочков.

Таблица 3. Основные эффекты стимуляции разных типов рецепторов гистамина

Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с высвобождением гистамина из тучных клеток и базофилов, и вовлечение в реакцию разных тканей, органов и систем. Со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина является чувство зуда и волдырно-гиперемическая реакция. В воздухоносных путях — отёк слизистой носа, гиперсекреция слизи в носу, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами. В ЖКТ — кишечные колики, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно-сосудистой системе — падение АД, нарушение сердечного ритма. Столь выраженная клиническая симптоматика, возникающая при воздействии на организм гистамина и имитирующая основные клинические симптомы анафилаксии и других проявлений немедленной аллергии, позволила уже на ранних этапах изучения механизма аллергии рассматривать гистамин как один из важнейших медиаторов аллергии.

Эозинофильные хемотаксические факторы. Эозинофилия является давно известным признаком аллергической реакции. Механизм связи эозинофилии и немедленной гиперчувствительности стал понятен после обнаружения хемотаксических продуктов, специфически вызывающих положительный хемотаксис эозинофилов. В первоначальных исследованиях относительно низкомолекулярные продукты, обладающие такой активностью, были обнаружены в надосадочных жидкостях фрагментов сенсибилизированной лёгочной ткани человека и морской свинки, подвергнутых действию специфического аллергена. Эти продукты были названы эозинофильным хемотаксическим фактором анафилаксии (ЭХФА). В последующем было обнаружено, что тучные клетки человека и крысы содержат материал со сходной активностью и той же самой молекулярной массой. Этот предсуществующий продукт высвобождался из сенсибилизированных тучных клеток после воздействия на них специфического аллергена. Из тканевых экстрактов были выделены два тетрапептида с АК–последовательностью Вал-Гли-Сер-Глн и Ала-Гли-Сер-Глн, которые обладали активностью, сходной с таковой ЭХФА. Такие синтетические тетрапептиды обладают кислотными свойствами, умеренно гидрофобны и в условиях in vitro и in vivo вызывают хемотаксис эозинофилов человека и увеличивают экспрессию на них C4 и C3b–Рц.

В крови больных холодовой крапивницей, подвергнутых провокации холодом, обнаружен другой низкомолекулярный ЭХФА. Этот фактор обладает кислотными свойствами (точка изофокусирования — 1,8–2,5) и значительно более гидрофобен, чем упомянутые выше тетрапептиды. Полученный фактор вызывал направленный хемотаксис эозинофилов человека в значительно меньшей степени, чем синтетические тетрапептиды, приводил к хемотаксису нейтрофилов и практически был неактивен по отношению к мононуклеарным лейкоцитам. Все указанные факторы, помимо способности вызывать хемотаксис эозинофилов, блокировали активацию этих клеток в ответ на последующую стимуляцию хемотаксическим агентом.

Помимо низкомолекулярных ЭХФА, тучные клетки содержат более высокомолекулярные факторы, стимулирующие хемотаксис эозинофилов. Их молекулярная масса находится в пределах от 1,5 до 3 кД. Высокомолекулярные ЭХФА могут быть разделены на две группы, различающиеся точками изоэлектрофокусирования (от 2,9 до 4,0 и от 4,5 до 5,5) и по гидрофобности. Факторы с более выраженными кислотными свойствами имели заметную хемотаксическую активность и по отношению к мононуклеарным лейкоцитам.

Нейтрофильные хемотаксические факторы (НХФ). В тучных клетках содержится в предсуществующей форме высокомолекулярный фактор (или факторы) белковой природы, обладающий хемотаксической активностью по отношению к нейтрофилам. Этот фактор имеет молекулярную массу порядка 700 кД и точку изоэлектрофокусирования около 6,5. Фактор не является третьим или пятым компонентом комплемента, так как соответствующие антисыворотки не блокируют его активности. НХФ обладает минимальной активностью по отношению к эозинофилам и мононуклеарным лейкоцитам.

НХФ, так же, как и ЭХФА, блокирует повторную хемотаксическую активацию чувствительных к нему клеток. Высвобождение НХФ из клеточных источников показано in vivo и in vitro. После провокации аллергической реакции НХФ сравнительно быстро поступает в кровоток (через 1–5 мин), содержание его в крови достигает максимума к 10–15-й минуте и удерживается на этом уровне в течение нескольких часов. У лиц, у которых помимо немедленной реакции возникает поздняя бронхоспастическая реакция в ответ на провокацию, происходил повторный подъём содержания высокомолекулярного НХФ в периферической крови. Повышение содержания НХФ описано при провокациях бронхоспазма у больных аллергеном, физической нагрузке (но не метахолином), а также при холодовой, тепловой, холинергической крапивнице. У больных бронхиальной астмой во время провокационной ингаляционной пробы с аллергеном возникает транзиторный нейтрофилез, совпадающий со временем поступления в кровоток высокомолекулярного НХФ.

Кроме этого фактора, в тучных клетках описаны низкомолекулярные факторы с молекулярной массой порядка 1,4 и 4 кД, высвобождение которых опосредует раннюю (через 1–3 ч) инфильтрацию кожи нейтрофилами, а затем (через 2–24 ч) и инфильтрацию кожи мононуклеарами.

Тучные клетки содержат и высвобождают также пептидные факторы с молекулярной массой 12 и 15 кД, вызывающие направленную миграцию T–лимфоцитов, факторы, имеющие хемотаксическое действие по отношению как к B–, так и T–лимфоцитам. Фактор с молекулярной массой около 45 кД угнетает хемотаксис лимфоцитов. При воздействии на сенсибилизированную лёгочную ткань специфического аллергена из нее высвобождается продукт, имеющий хемотаксическое действие на клетки базофильного лейкоза человека.

Протеазы. В гранулах тучных клеток и базофилов содержатся разнообразные ферменты, которые высвобождаются из клеток в ходе их активации, в частности IgE–зависимым способом.

В гранулах незрелых тучных клеток млекопитающих и в базофилах морской свинки (но не в базофилах человека) показано присутствие нейтральных протеаз. Тучные клетки человека содержат фермент с триптической активностью (триптазу), являющийся в этих клетках основным представителем нейтральных протеаз. Содержание триптазы в разных подтипах тучных клеток человека составляет величины порядка 10–35 пг на клетку. Эти величины приблизительно соответствуют 20–40% всего белка гранул. Молекулярная масса фермента равна 144 кД. В состав молекул входят две пары идентичных СЕ с молекулярной массой 37 и 35 кД. Каждая из этих СЕ имеет активный переваривающий участок. Триптаза переваривает С3 человека с образованием C3b- и C3a-анафилатоксина. Последний быстро переваривается тем же ферментом в присутствии гепарина. Триптаза переваривает также высокомолекулярный кининоген с образованием неактивных продуктов. Полупериод жизни триптазы in vivo равен 2 ч. Кинетика высвобождения триптазы из тучных клеток соответствует кинетике высвобождения гистамина.

Очень важным обстоятельством является то, что 99% триптазы присутствует в тучных клетках. Этот фермент практически не обнаруживается в других клетках. Лишь в базофилах удаётся обнаружить его следовые количества. Иными словами, триптаза является высокоспецифичным маркёром тучных клеток, а по высвобождению и поступлению в кровь фермента можно судить о степени активации тучных клеток. Разработанный на основе моноклональных АТ к триптазе иммуноферментный метод определения этого маркёра тучных клеток является важным дополнением к существующим лабораторным методам аллергологической диагностики и имеет очевидные преимущества перед реакцией высвобождения гистамина.

В тучных клетках удаётся определить целый ряд других протеаз, высвобождаемых при анафилактической реакции тканей, содержащих тучные клетки. Это лёгочный активатор фактора Хагемана (молекулярная масса около 13 кД), активатор прекалликреина, калликреинподобный фермент, образующий брадикинин из кининогена.

При IgE–опосредованной активации клеток периферической крови происходит высвобождение фермента с очень высокой молекулярной массой (более 1000 кД), который вызывает образование брадикинина из кининогена. Этот фермент получил название калликреин базофилов. Однако источник высвобождения этого фермента точно все же не установлен.

В тучных клетках крыс содержится ещё одна протеаза с химотриптической активностью, получившая название химазы. Это — одноцепочечный пептид с молекулярной массой около 30 кД и точкой изоэлектрофокусирования 9,3. Фермент прочно связан с гепарином гранул тучных клеток. Содержание его, составляющее около половины всего белка гранул, равно около 20 пг на клетку. В тучных клетках слизистых оболочек крыс содержится другой тип химотриптической протеазы, имеющий несколько меньший размер молекулы (молекулярная масса около 25 кД).

Ещё одна нейтральная протеаза тучных клеток является карбоксипептидазой А, присутствующей в двух формах, имеющих молекулярную массу 37 и 39 кД и составляющих 1/5 белка гранул.

Кислые гидролазы обычно обнаруживаются в первичных лизосомах. Они активируются в кислой среде фаголизосом и участвуют в деградации поглощённого материала. b–гексозаминидаза содержится в тучных клетках крыс и человека. Поскольку b–форма фермента является своеобразным маркёром тучных клеток человека, то поступление фермента в кровь может быть показателем активации тучных клеток.

Из других ферментов, обнаруживаемых в тучных клетках крыс и человека и в базофилах, следует упомянуть b–глюкуронидазу. b–гaлактозидаза присутствует в тучных клетках человека. Наличие арилсульфатазы, осуществляющей инактивацию лейкотриенов, показано в тучных клетках крыс и человека. Этот фермент также высвобождается из клеток после их IgE–опосредованной активации.

Тучные клетки содержат также ферменты, участвующие в метаболизме активных форм кислорода, в частности супероксид дисмутазу, глутатион редуктазу, глутатион пероксидазу.

Протеогликаны содержатся в гранулах тучных клеток и базофилов и участвуют в формировании гранулярного матрикса, удерживающего на себе предсуществующие медиаторы. Высвобождаясь из активированных клеток, протеогликаны, обладающие собственной фармакологической активностью, участвуют также в развитии патофизиологических проявлений аллергии. Соединительнотканные тучные клетки человека содержат около 5 пг высокосульфатированного гепарина с молекулярной массой около 60 кД. Наряду с антикоагулянтной активностью эта форма гепарина модулирует активность триптазы. Соединительнотканные тучные клетки крыс содержат до 25 пг высокомолекулярного гепарина (750 кД) на клетку. Гепарин входит в состав гепарино-белкового комплекса, связывающего гистамин, другие амины и положительно заряженные пептидные медиаторы. Показана способность этой формы гепарина тормозить активность комплемента на разных стадиях его активации.

Костномозговые тучные клетки мышей содержат не гепарин, а высокосульфатированный гранулярный протеогликан хондроитин сульфат А и С (2–5 пг на клетку). Эти протеогликаны не имеют противосвертывающей активности, но участвуют в связывании гистамина гранулярным матриксом.

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты. IgE–опосредованная активация серозных тучных клеток и тучных клеток костномозгового происхождения крыс, а также клеток лёгочной ткани человека приводит к высвобождению из них целой серии продуктов обмена арахидоновой кислоты. Эти соединения не предсуществуют в клетке, а образуются в ходе её активации и затем секретируются во внеклеточную среду. Иными словами, в отличие от предсуществующих медиаторов, связанных с гранулами, эти вещества являются вновь образуемыми посредниками аллергической реакции.

Активация клетки приводит к образованию активной формы фосфолипазы А₂, которая, в свою очередь, вызывает отщепление арахидоновой кислоты от фосфолипидов клеточной мембраны. Этот процесс может осуществляться также фосфолипазой С и диацилглицерин-липазой. Свободная арахидоновая кислота подвергается быстрому обмену по двум метаболическим путям. Во-первых, посредством циклооксигеназы она метаболизируется в простагландины и, во-вторых, липооксигеназой превращается в предшественников семейства лейкотриенов.

Продукты циклооксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты. Известны, по крайней мере, две изоформы фермента, обеспечивающие синтез простагландинов: циклооксигеназа 1 и циклооксигеназа 2. Первая изоформа, как считают, обеспечивает синтез простагландинов в физиологических условиях. Вторая проявляет свою активность при действии провоспалительных факторов, т.е. в условиях индукции воспалительных реакций, в том числе и аллергических. Поэтому кажется обоснованным, что для торможения образования простагландинов как медиаторов воспаления теоретически более оправданным является поиск ингибиторов именно этой формы циклооксигеназы. Такие ингибиторы (как показано на примере мелоксикама), обладая противовоспалительной активностью, не имеют основных побочных эффектов, связанных с торможением активности циклооксигеназы 1 (язвенные поражения желудка и кишечника, кровотечения, нарушения функции почек) (Чурюканов, 1997).

Практически все ядросодержащие клетки млекопитающих способны образовывать те или иные формы простагландинов (Пг): ПгE₂, ПгF_2a, тромбоксан А₂, ПгD₂ (рис. 20). Преимущественное и избирательное образование той или иной формы простагландинов теми или иными клетками зависит от их органоспецифических и тканеспецифических свойств, а в конечном счёте — от наличия специфических ферментов, метаболизирующих первичные промежуточные продукты циклооксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты (ПгG₂ и ПгH₂) до того или иного типа простагландинов. Соединительнотканные тучные клетки крыс и тучные клетки лёгких человека при IgE–опосредованной стимуляции избирательно продуцируют значительные количества ПгD₂ — порядка 0,05 пг на клетку. Тучные клетки слизистых оболочек способны образовывать значительно меньшие (приблизительно в 10 раз) количества этого простагландина. ПгD₂ является продуктом с очень выраженной биологической активностью. В количествах порядка наномолей он вызывает при внутрикожном введении волдырно-гиперемическую реакцию. ПгD₂ обладает сильным бронхосократительным действием, на несколько порядков превышающим таковое гистамина.

Рис. 20. Основные этапы образования циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты. ПгГФА — простагландин–генерирующий фактор анафилаксии.

Накопление Пг в ткани, в которой развивается аллергическая реакция, может происходить за счёт стимуляции этого процесса другими медиаторами аллергии. Так, действие гистамина через H₁–Рц приводит к увеличению образования ПгE₂, ПгD₂, ПгF_2a, тромбоксана, ПгI₂ клетками, которые способны продуцировать эти Пг. При IgE–зависимой стимуляции тучных клеток лёгких человека происходит высвобождение из них пептида с молекулярной массой около 1,5 кД, который вызывает образование в лёгких простагландинов (в частности, ПгF_2a) и тромбоксана В₂. Этот пептид получил название простагландин–генерирующий фактор анафилаксии. Таким образом в аллергический процесс могут вовлекаться вторичные клетки–продуценты медиаторов аллергии, которые сами по себе не являлись мишенью реакции аллерген–АТ.

Продукты липооксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты (рис. 21). Образование продуктов этого пути метаболизма осуществляет серия ферментов, называемых липооксигеназами, которые вызывают замещение в определённых точках арахидоновой кислоты на гидропероксидные группы. Образование значительных количеств продуктов липооксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты показано для тучных клеток человека (как слизистых оболочек, так и соединительнотканных), для клеток базофильного лейкоза крыс, а также для эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов. Высокая способность к образованию метаболитов липооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты определяется в ткани кожи и лёгких человека.

Рис. 21. Основные этапы образования липооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты.

Что касается тучных клеток, то из всех липооксигеназ в этих клетках представлена 5–липооксигеназа, при действии которой на арахидоновую кислоту образуется нестабильный промежуточный продукт (5–гидроперокси–6, 8, 11, 14–эйкозатетраеновая кислота — HPETE), который может быть восстановлен до моногидроксижирной кислоты — гидроксиэйкозатетраеновой кислоты. Альтернативным путём обмена HPETE является образование так называемых лейкотриенов, получивших такое название потому, что впервые (в 1979 г.) они были обнаружены в лейкоцитах. Первичным продуктом образования лейкотриенов является LTA, который нестабилен и быстро превращается в LTB₄. Последний обладает очень высокой активностью хемоаттрактанта по отношению к нейтрофилам. Его накопление и высвобождение при анафилактической реакции в достаточно значительных концентрациях (0,005 пг на клетку) показано на примере анафилактической реакции мышиных тучных клеток костномозгового происхождения.

Присоединение в положение C6 глутатионового остатка превращает LTA₄ в присутствии глутатион–3-трансферазы в LTC₄. Последний переходит в LTD₄ при отщеплении концевого глутаминового остатка, осуществляемом разными пептидазами. Биологическая активность лейкотриенов сопряжена, по-видимому, с C1–карбоксильной группой и сульфидопептидным участком (рис. 22).

Рис. 22. Структура LTC₄, LTD₄, LTE₄.

Биологическое действие сульфидопептидных лейкотриенов (цистеиновые лейкотриены) — LTC₄, LTD₄, LTE₄ — полностью соответствует биологической активности медленно действующего вещества анафилаксии (МДBА). После открытия лейкотриенов стало очевидным, что МДBА — это смесь указанных лейкотриенов. Тучные клетки лёгких человека и костномозговые тучные клетки мышей образуют при IgE–зависимой активации клеток, соответственно, до 200 нг на 1 млн клеток и до 100 нг на 1 млн клеток LTC₄, LTD₄ и LTE₄. Образование МДBА, т.е. сульфидопептидных лейкотриенов, в тканях (лёгких, коже), богатых тучными клетками, давно было показано и неоднократно подтверждено на материале животных и человека. Возможность образования этих лейкотриенов в базофилах человека требует дополнительной проверки.

Лейкотриены имеют широкий спектр действия. LTD₄ и LTE₄ в низких дозах вызывают волдырногиперемическую реакцию в коже человека. Меньшей активностью при таком испытании обладаетLTC₄.

In vitro сульфидопептидные лейкотриены вызывают сокращение гладкой мускулатуры периферических отделов воздухоносных путей человека и животных и в меньшей степени — сокращение гладкой мускулатуры центральных отделов. Лейкотриены в эквимолярных соотношениях в 100–1000 раз превосходят гистамин по бронхосократительной активности. Низкие дозы LTC₄ и LTD₄(порядка нескольких нанограммов) усиливают отделение слизи в воздухоносных путях человека. Не исключено, что лейкотриены могут усиливать действие других медиаторов аллергии. Так, LTD₄усиливает бронхосократительное действие гистамина у морских свинок.

Рис. 23. Основные этапы образования фактора, активирующего тромбоциты.

Фактор, активирующий (агрегирующий) тромбоциты (ФАТ), — липидный продукт, образующийся в базофилах кролика, макрофагах, нейтрофилах и эозинофилах человека и, возможно, в тучных клетках и базофилах человека (рис. 23). Структура ФАТ была расшифрована в 1979 г. и показано, что он является 1-алкил–2-ацетил-глицеро–3-фосфохолином. В последующем были определены ферменты, участвующие в его синтезе, и определены органы, в которых наиболее активно синтезируется ФАТ. К последним относятся лёгкие, селезёнка, почки, печень. Биологическая активность ФАТ проявляется в необычайно низких (до 10 пМ) концентрациях. По способности вызывать агрегацию тромбоцитов ФАТ является самым активным соединением из всех известных веществ с таким действием. ФАТ вызывает также агрегацию нейтрофилов и моноцитов, а внутривенное введение его кроликам или обезьянам вызывает быстро развивающуюся и выраженную нейтропению, базофилопению, тромбоцитопению. ФАТ стимулирует миграцию нейтрофилов, кислородный метаболизм и накопление липооксигеназных продуктов обмена арахидоновой кислоты в этих клетках. При внутрикожном введении ФАТ вызывает волдырногиперемическую реакцию, которая хотя бы частично опосредована вовлечением в реакцию нейтрофилов. Фактор обладает сократительным действием на гладкую мускулатуру тонкой кишки и воздухоносных путей, вызывает сокращение кожных сосудов. ФАТ относится к сильнодействующему гипотензивному агенту, может вызывать спазм коронарных артерий, брадикардию и нарушения сердечного ритма. Действие его на систему органов дыхания проявляется в гипертензии в лёгочных артериях, учащении дыхания, в длительно сохраняющемся увеличении лёгочного сопротивления и в уменьшении эластичности лёгочной ткани. Часть эффектов ФАТ объясняется его опосредованным действием через активацию тромбоцитов и высвобождением из них серии промежуточных медиаторов. Вместе с тем, ФАТ обладает и прямым действием на эффекторные ткани. Во всяком случае, истощение запасов тромбоцитов перед введением ФАТ предупреждает изменения лёгочного сопротивления и эластических свойств, но не распространяется на другие эффекты ФАТ на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Поскольку ФАТ рассматривается как один из наиболее важных медиаторов клинических проявлений аллергии, в частности при бронхиальной астме, в настоящее время продолжают вести интенсивный поиск антагонистов ФАТ, доступных для клинического применения.

Цитокины. Тучные клетки и базофилы могут быть источниками образования и секреции цитокинов, включая ИЛ–3, ИЛ–5, ИЛ–6, GM–CSF, TNF (тучные клетки), ИЛ–4, ИЛ–13 (тучные клетки и базофилы), GM–CSF, TNF (базофилы). До недавнего времени полагали, что многие из этих цитокинов (в особенности ИЛ–3 и ИЛ–4) образуются исключительно T–лимфоцитами. Обнаружение этих продуктов в тучных клетках и базофилах позволяет принципиально по-новому оценивать их роль в физиологических и патологических реакциях. Однако относительное значение вклада этих клеток в сравнении с теми же T–клетками в продукцию таких молекул в условиях in vivo остаётся неясным. Правда, все более становится очевидным, что цитокины, высвобождающиеся IgE–опосредованным механизмом из тучных клеток (и, возможно, из базофилов) или при вовлечении в реакцию Тh2–клеток, ответственны за позднюю фазу аллергического ответа. Так, TNF может быть ответственен за последовательную инфильтрацию ткани полиморфно-ядерными и мононуклеарными клетками, ИЛ–4 (ИЛ–13) посредством того, что избирательно вызывает экспрессию молекулы клеточной адгезии VCAM–1 и за счёт образования продукта с хемотаксическим свойством по отношению к эозинофилам, может быть ответственным за избирательное вовлечение эозинофилов в позднюю фазу аллергической реакции.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1993 | Нарушение авторских прав