АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СООТНОШЕНИЕ АЛЛЕРГИИ, АНАФИЛАКСИИ, АТОПИИ

Изначально термин «аллергия» был использован C. Von Pirquet (1906) в обобщающем смысле для определения изменения состояния иммунитета по сравнению с тем, которое следовало предполагать у «нормальных» лиц. Под этим термином понималось общее изменение (отклонение) реактивности организма как таковое. Поэтому в группу аллергий были включены в первую очередь такие формы изменённой иммунологической реактивности, как реакции на инфекционные агенты (токсины, микробные тела), сенная лихорадка, реакции на пищевые продукты и пр. В 1923 г. А.Е. Соса и R.A. Cooke (1923) ввели термин атопия (от гр. atopos — необычный) для того, чтобы выделить понятие «ненормального» состояния повышенной чувствительности («странная болезнь»), отличного от реакций повышенной чувствительности у «нормальных» лиц, возникающих при воздействии разнообразных факторов и проявляющихся в виде контактных дерматитов, сывороточной болезни, анафилаксии, реакции гиперчувствительности при инфицировании туберкулёзными бактериями. Тем самым подчеркивалось наличие у такой категории лиц некоей предпосылки, отсутствующей у большинства людей. Понятия аллергии и атопии исторически были связаны с существовавшими представлениями о «норме» и реактивности организма.

Coca и Cooke сначала полагали, что атопия имеет следующие отличительные характеристики:

1. Атопия наследуется (по доминантному типу).

2. Повышение чувствительности направлено как против непреципитируемых, так и преципитируемых субстанций.

3. Атопия не передается животным и не может быть пассивно перенесена «нормальным» людям.

4. Десенсибилизация не может быть достигнута однократной инъекцией Аг, как при анафилаксии.

Представление о том, что атопия не может быть пассивно перенесена здоровым реципиентам и потому в отличие от анафилаксии не связана с АТ, вскоре пришлось пересмотреть. Поводом этому послужило описание пассивного переноса бронхиальной астмы, вызываемой ингаляцией перхоти лошади. Пассивный перенос чувствительности в этом случае возник при переливании крови от аллергического пациента неаллергическому реципиенту (Ramirez, 1919). О связи атопии с АТ свидетельствовала и хорошо известная работа C. Prausnitz и H. Kustner (1921). В этой изящной по своей простоте и необычайно важной по значению работе была доказана возможность пассивного переноса повышенной чувствительности сывороткой крови атопического больного здоровому реципиенту. В связи с этим в последующем Coca предположил, что атопические заболевания обусловлены АТ, которые в силу своих особенных физико-химических свойств способны сенсибилизировать ткани только человека, но не экспериментальных животных и которые получили название «реагины».

Представление о том, что атопические состояния являются особенностью человека, удерживалось долгое время, пока не накопились многочисленные сведения, что сходные проявления встречаются (спонтанно) и у животных (у собак, лошадей, у домашнего скота, крыс и даже у моржей). Убедительно было показано также, что и реагиноподобные АТ образуются у животных. Экспериментальные модели на животных превратились со временем в важнейший объект изучения механизма образования реагинов.

Значительным этапом в изучении атопии явились исследования K. Ishizaka, в которых была установлена преимущественная связь атопических заболеваний с АТ класса E (IgE). В связи с этим понятие атопии стало по существу синонимом IgE–опосредованных аллергических реакций. Однако атопию нельзя свести лишь к способности образовывать IgE–АТ, так как АТ этого класса могут возникать у большинства людей, а в экспериментальных условиях продукцию этих АТ удаётся надёжно получать не только у линейных, но и у нелинейных животных.

Сами авторы термина «атопия» со временем не только изменили свои представления, но стали придерживаться совершенно противоположных взглядов на сущность этого явления.

В современном понимании аллергия включает в себя все формы иммунологически опосредованных реакций повышенной чувствительности, в то время как под атопией подразумевают клинические формы, относимые к аллергическим реакциям типа I и возникающие при естественном воздействии аллергенов лишь у некоторых людей с признаками семейной предрасположенности к таким реакциям. Таким образом, когда используют термин атопия, то имеют в виду семейную склонность к сенсибилизации естественными (чаще всего ингаляционно поступающими) аллергенами.

В то же время нельзя не заметить, что и современные исследователи вкладывают в понятие атопии подчас совершенно иной смысл. Ещё A. Szentivanyi использовал термин «атопия» для того, чтобы подчеркнуть необычную возбудимость (гиперреактивность) бронхов и кожи (Szentivanyi, 1968). Развитием такой точки зрения являются попытки вообще вывести понятие атопии за рамки иммунологически зависимых реакций и представить её как процесс, который может протекать без аллергии как таковой (Пыцкий, 1997). Столь разноречивые представления делают понятной позицию некоторых исследователей, состоящую в стремлении не злоупотреблять этим термином и отдавать предпочтение конкретному описанию конкретных клинических феноменов (Middleton etal., 1972).

Анафилаксия, которую, как и атопию, относят к типу I гиперчувствительности, не имеет столь явной связи с семейной предрасположенностью, и может развиться у значительно более широкого круга лиц в том случае, если аллерген поступает или вводится в организм парентеральным способом. При введении аллергенов, обладающих высокой анафилактогенной активностью (например, гетерогенных сывороточных белков), сенсибилизация и возникновение в последующем анафилактических реакций становятся не исключением, а скорее правилом. Однако опасность возникновения анафилаксии значительно выше у больных с атопическим заболеванием или у лиц, имеющих семейную предрасположенность к атопии,.

У лиц с семейной предрасположенностью атопические проявления возникают преимущественно в определённых тканях. Чаще всего в процесс вовлекаются слизистые оболочки верхних дыхательных путей (аллергический ринит, бронхиальная астма), глаза (конъюнктивит), орган слуха (серозный отит), кожа (крапивница, ангионевротический отёк — отёк Квинке, атопический дерматит). При воздействии аллергена на сенсибилизированную ткань ЖКТ или мочевыводящих путей возникают такие проявления, как рвота, абдоминальные боли, поносы, учащенное и болезненное мочеиспускание. При вовлечении в атопические реакции сердечно-сосудистой системы могут появляться боли в области сердца, признаки сосудистых реакций в ЦНС в виде головной боли, изменения личности и другие неврологические проявления.

Генетическая основа предрасположенности к атопии наиболее детально изучена на примере поллинозов и их основных клинических проявлений в виде ринитов, конъюнктивитов и бронхиальной астмы. Давно было отмечено, что при наличии атопических заболеваний у обоих родителей симптомы атопии возникают у 75% детей. В том случае, если заболевание имеется у одного из родителей, то частота возникновения атопического заболевания у детей снижается до 50%. Повышенная чувствительность у потомства может возникнуть как к тем же аллергенам, что и у родителей, так и к иным аллергенам. Поэтому сравнительно давно был сделан принципиальный вывод о том, что наследуется не само конкретное заболевание, а лишь предрасположение к атопии.

При подробном обследовании указания на отягощённую атопическими заболеваниями наследственность удаётся выявить у 80% пациентов с такими атопическими заболеваниями, как бронхиальная астма и поллиноз. Вместе с тем, следует признать, что несмотря на самое тщательное анамнестическое и всестороннее лабораторное обследование пробанда и его родственников «вглубь», в 20–30% случаев не удаётся выявить наследственной отягощённости.

В зависимости от географических условий и принятого образа жизни частота атопических заболеваний среди населения довольно вариабельна, но может достигать значительных цифр (до 10–30% населения) (Schafer, Ring, 1997). Имеются сведения о связи заболеваемости атопиями с популяционными особенностями. Так, известно, что частота атопической бронхиальной астмы среди американских индейцев и канадских эскимосов несравненно ниже, чем среди белого населения, проживающего в тех же географических зонах.

Следует специально обратить внимание на принципиальное и практически важное положение о том, что уровень заболеваемости атопическими болезнями определяют преимущественно средовые факторы, в частности количество и природа аллергенов, присутствующих в окружающей среде. Так, например, результаты, обследования репрезентативных групп учащихся колледжей в США показали, что число молодых людей (в гомогенной популяции с необычно высоким уровнем заболеваемости аллергическими респираторными болезнями), страдающих бронхиальной астмой и поллинозом, колеблется от 17% на северо-западной части побережья Тихого океана до 20% на Среднем Западе и до 25% на северо-востоке США. Причём эти различия были чётко связаны с различиями в количестве пыльцевых зёрен в атмосфере. В последнее время получен объёмный фактический материал, подтверждающий значение неблагоприятных экологических факторов, собственно не являющихся аллергенами, действие которых усиливает проявления аллергии и тем самым приводит к росту аллергической заболеваемости (Bjorksten, 1997; Miyamoto, 1997; Nicolai, 1997; Peden, 1997).

Важное значение средовых факторов в проявлении атопии находит подтверждение и в результатах, которые были сравнительно давно получены при обследовании пар близнецов. По данным анализа 7000 пар близнецов было показано, что оба однояйцовых близнеца поражаются аллергическими заболеваниями хотя и чаще, чем разнояйцовые, но далеко не в такой степени, как этого можно было ожидать: и в той, и другой группе — менее, чем в 50%. Хорошо известен тот факт, что более высокий уровень заболеваемости населения Северной Америки поллинозом по сравнению с европейскими странами связан с распространённостью в Америке сорняка амброзии. У взрослых иммигрантов, не болевших ранее поллинозом и переселившихся в Северную Америку из Европы, признаки амброзийного поллиноза могут появиться впервые через 3–5 летних сезонов. Эти данные отчётливо указывают на то, что повторная экспозиция аллергеном пыльцы амброзии может быть наиболее существенным и единственным этиологическим фактором возникновения заболевания у лиц с наследственной предрасположенностью. О том же свидетельствуют данные наблюдений, проведённых ранее в СССР над группой лиц, регулярно выезжавших на отдых в летний период на побережье Черного моря в места, где распространена амброзия (Краснодарский край), сезон цветения которой очень продолжительный (с конца июля по октябрь) (Остроумов, 1972).

Несмотря на то, что общепринята точка зрения о существовании генетической предрасположенности к атопии, конкретные механизмы этой предрасположенности остаются неизвестными. В настоящее время с уверенностью можно считать, что семейная склонность к атопии не связана с единственным доминантным или рецессивным геном с вариабельной пенетрантностью, как это считали ранее. Подобно предрасположенности к другим заболеваниям (диабет, гипертония, шизофрения) предрасположенность к атопии связана с мультифакториальным или полигенным наследованием и зависит от взаимодействия нескольких генов более чем в одном локусе. Вполне вероятно, что при таком мультифакториальном типе наследования суммарный аллергический ответ включает несколько аддитивных (дополняющих друг друга) составляющих. Ещё в сравнительно давних экспериментальных работах на инбредных мышах было показано, что существует по крайней мере два вида генетического контроля образования аллергических АТ (IgE–peaгинов). Способность животных отвечать антителообразованием на полипептидные или белковые Аг зависит от генов иммунного ответа (Ir–генов), расположенных на локусе (или локусах), тесно связанных с Н₂–системой MHC. Другой же генетический фактор (или факторы) обеспечивает поддержание уровня реагинов к Аг, на который возникла первичная иммунная реакция. Аналогичная форма наследования обнаружена и при обследовании членов семей с аллергическими заболеваниями. Эти исследования показали существование тесной связи между HLA–гаплотипом, геном иммунного ответа и способностью образовывать IgE и IgE–АТ на Аг E аллергена пыльцы амброзии. Из 26 членов семьи, имевших ассоциированные с поллинозом гаплотипы, 20 человек (77%) страдали амброзийным поллинозом, подтвержденным выраженными кожными реакциями на Аг E аллергена амброзии. С другой стороны, среди 11 членов той же семьи, не имевших ассоциированные с поллинозом гаплотипы, ни у одного не было выявлено амброзийного поллиноза. Таким образом, более чем вероятно, что у таких больных наличие Ir–гена, контролирующего иммунный ответ на Аг E аллергена амброзии, является обязательным, но ещё не достаточным условием для возникновения поллиноза или бронхиальной астмы при контакте с пыльцой амброзии. В других работах не удалось показать связь между какими–либо специфическими гаплотипами HLA и кожными реакциями на Аг E. При этом было обнаружено, что повышенная частота положительных кожных проб на низкомолекулярную фракцию аллергена амброзии (Ra 5) связана с HLA–B7 и родственными Аг [подробнее о системе HLA и аллергических заболеваниях см. в работах Яздовского (1994), Blumenthal (1996)].

Мультифакториальная природа генетической предрасположенности к атопии позволяет с уверенностью считать, что отсутствие одного из звеньев такой предрасположенности уже может обеспечить отсутствие заболевания или слабую выраженность его клинических проявлений. Предрасположенность может реализоваться на этапах проницаемости слизистых покровов (и барьерных тканей вообще) для аллергенов, на этапах высвобождения медиаторов аллергии и в виде более высокой чувствительности периферических тканей к этим медиаторам (Гущин, 1976, 1979). Хотя данные о степени высвобождения медиаторов аллергии из клеток и тканей аллергических больных не являются однозначными, всё же имеется немало сведений о том, что у таких больных при действии стандартных высвободителей медиаторы высвобождаются легче, чем у практически здоровых лиц. Таким образом, высвобождаемость медиаторов может быть одним из факторов предрасположения к аллергии. Имеется много данных о гиперреактивности дыхательных путей у больных атопической бронхиальной астмой и их родственников, в частности, убедительно показано наличие гиперреактивности, выявляемой в ответ на ингаляцию метахолина, у членов определённых семей. Естественно, что повышенная реакция тканей на биологически активные вещества может быть одним из факторов, облегчающих клиническое проявление атопии.

Пожалуй, одним из важнейших факторов предрасположения к атопии является степень проницаемости барьерных тканей для алергенов (Гущин, 1979; Bjorksten, 1997; Campbell, 1997; Metcalfe et al., 1997). Помимо многочисленных клинических наблюдений, подтверждающих это положение, существуют и специальные аналитические исследования, выполненные на человеке. На группе здоровых добровольцев было показано, что парентеральная инъекция пыльцевого аллергена (водносолевого экстракта) луговых трав сопровождалась появлением IgE–АТ к этому аллергену, формированием повышенной чувствительности кожи, выявляемой положительными кожными пробами на аллерген, и усилением дегрануляции базофильных лейкоцитов, оцениваемой по секреции гистамина из базофилов при добавлении к ним аллергена. Однако разрешающая экспозиция аллергеном естественным способом (при нахождении испытуемых лиц в зоне распространения растения в период высокого содержания пыльцы в воздухе) не вызывала клинических проявлений поллиноза ни у одного из обследованных (Marsh et al., 1972). Отсюда, вероятно, следует, что состояние барьерных тканей здоровых лиц обеспечивает невозможность поступления аллергена в организм и предотвращает возникновение заболевания как на этапе сенсибилизации организма, так и на этапе клинических проявлений. Действительно, у больных атопией ингаляция аэрозоля аллергена, к которому у них не было до этого повышенной чувствительности, сопровождалась сенсибилизацией и к этому аллергену, в то время как такая процедура была недостаточной для сенсибилизации практически здоровых лиц (Stember, Levine, 1973).

Общеизвестны данные, свидетельствующие о значении патологии барьерных тканей в формировании предрасположения к аллергии, полученные при изучении механизмов абсорбции Аг в ЖКТ (Metcalfe et al., 1997). Хорошо известно, что в раннем детском возрасте повышенные количества чужеродных Аг могут проникать в организм через несформировавшийся барьер ЖКТ. Такая повышенная проницаемость слизистой пищеварительного тракта рассматривается как важный фактор предрасположения к аллергии в раннем детском возрасте. Грудное молоко содержит целый ряд компонентов, которые оказывают комплексное протективное действие в этот ранний период индивидуального развития, уязвимый для патогенного действия чужеродного антигенного материала. Хорошо известно также, что частота встречаемости аллергических проявлений значительно выше у лиц, отлученных от грудного вскармливания с момента рождения или в самый ранний период постнатального развития.

Положение о том, что состояние гистогематических барьеров является решающим фактором возникновения или, напротив, невозникновения аллергии, было выдвинуто и обосновано нами около 20 лет тому назад (Гущин, 1976, 1979), когда такая точка зрения разделялась немногими исследователями (Aas, 1978). Положение о предрасположении к аллергии на уровне гистогематических барьеров постулировало необходимость систематических исследований тех форм патологии барьерных тканей, при которых во внутреннюю среду организма поступают продукты с сохранённой аллергенной активностью. К сожалению, только в самое последнее время стали появляться работы, результаты которых свидетельствуют о становлении такого направления исследований. В связи с этим обращают на себя внимание исследования эпителиального барьера слизистой бронхов. Эти исследования показали, что слизистая воздухоносных путей здоровых лиц — надёжный и регулируемый барьер на пути проникновения в организм распространённых аллергенов (Robinson et al., 1995). У больных бронхиальной астмой обнаружены морфологические признаки нарушения межклеточных эпителиальных контактов и функционального повышения проницаемости эпителия (Ilowite et al., 1989). До настоящего времени остаётся неясным, в каких случаях эти нарушения являются отражением генетической предрасположенности к заболеванию, феноменом, возникающим в результате действия экзогенных факторов, или же следствием воспалительного процесса в лёгких. Тем не менее, уже сейчас могут быть сформулированы следующие важные положения.

1. Местные изменения в лёгочной ткани являются решающими для клинического проявления заболевания. Это следует уже из того, что трансплантация лёгких неатопических доноров больным атопической бронхиальной астмой приводит к исчезновению клинических признаков астмы (Corris, Dark, 1993).

2. Эпителиальные клетки воздухоносных путей больных бронхиальной астмой характеризуются более высокой проницаемостью для аллергена постельного клеща (Herbert et al., 1995; Mori et al., 1995), обеспечивающей его поступление к АПК (Mori et al., 1995).

3. Воздействие разнообразных внешних неаллергенных неблагоприятных факторов на воздухоносные пути облегчает возникновение и клинические проявления аллергического заболевания (бронхиальной астмы, в частности). Точкой приложения действия этих факторов могут быть эпителиальные клетки. Хорошо известно, что бактериальные и вирусные инфекции облегчают сенсибилизацию к аллергенам и являются фактором риска возникновения бронхиальной астмы (Hahn, 1995). Эпидемиологические исследования установили, что периоды увеличения содержания в воздухе поллютантов (таких, как NO₂ или SO₂) совпадают с периодами обострения бронхиальной астмы (Campbell, 1997). В концентрациях, сопоставимых с определяемыми в условиях городского транспортного движения, NO₂ активирует бронхиальные эпителиальные клетки, вызывая образование и секрецию из них провоспалительных цитокинов: гранулоцитарно–макрофагального колониестимулирующего фактора (GM–CSF), фактора некроза опухоли (TNF–a) (Devalia et al., 1993), интерлейкинов ИЛ–6, ИЛ–8 (Kienast et al., 1995), тормозит активность реснитчатого эпителия и нарушает межклеточные эпителиальные контакты (Devalia et al., 1993). При более высоких концентрациях NO₂ угнетает колониеобразующую способность линии эпителиальных клеток (следовательно, угнетает репаративный потенциал эпителия) и оказывает цитотоксическое действие, определяемое по высвобождению из клетки лактатдегидрогеназы (Tuet al., 1995). Частицы выхлопных газов также активируют эпителиальные клетки воздухоносных путей с высвобождением провоспалительных цитокинов (Ohtoshi et al., 1994). Известно также, что эпителиальные клетки бронхов активируются вирусными частицами (Sabauste et al., 1995). Наконец, известно, что табачный дым в концентрациях, которые определяются в помещениях курильщиков, оказывает токсическое действие на эпителиальные клетки воздухоносных путей (Sun et al., 1995).

4. На эпителиальных клетках слизистой бронхов больных атопической бронхиальной астмой (но не атопических больных без признаков астмы или практически здоровых лиц) обнаружена экспрессия низкоаффинного Рц для IgE. Поэтому не исключено, что эти клетки могут быть прямо активированы IgE–зависимым механизмом (Campbell, 1997). Действительно, специфический аллерген вызывает образование и секрецию из эпителиальных клеток бронхов GM–CSF (Mori et al., 1995). Те аллергены, которые обладают значительной ферментативной активностью, могут за счёт этого повышать проницаемость эпителия бронхов и тем самым облегчать поступление этого аллергенного продукта через барьерную систему (Robinson et al., 1997).

5. Клетки воспаления (в том числе — аллергического воспаления) повышают проницаемость эпителия слизистой бронхов (Herbert et al., 1996).

6. Известно, что характерной морфологической особенностью бронхиальной астмы являются участки слущивания эпителия и обнажения подлежащего слоя слизистой оболочки. Повреждение слизистой оболочки одновременно запускает сложные механизмы репарации и, в частности, реэпителизации (Zahm et al., 1991). Важно то, что регенерационный потенциал при бронхиальной астме сохранен, что отличает это заболевание от других воспалительных поражений бронхов и делает возможным достижение лечебного действия, направленного на восстановление эпителия.

Всё это, во-первых, позволяетнастаивать на том, что нарушение проницаемости барьерной системы слизистой дыхательных путей является решающим фактором возникновения аллергического ответа и поддержания его клинической выраженности (в виде астмы, например) у сенсибилизированных лиц и, во-вторых, обосновывает разработку нового направления противоаллергической профилактики и лечения, ориентированного на восстановление функциональной полноценности барьерной ткани.

В настоящее время отсутствуют специальные способы терапии, реализуемые на уровне эпителиальной ткани. Однако сейчас уже высказываются соображения о целесообразности разработки новой стратегии лечения бронхиальной астмы, состоящей в использовании эпителиальных клеток для генной терапии (Campbell, 1997). Несмотря на очевидные ограничения использования такого подхода у больных бронхиальной астмой, сама по себе постановка вопроса ориентирует исследователей на создание, пожалуй, одного из наиболее оправданных и результативных приёмов.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 2326 | Нарушение авторских прав