АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунологические механизмы формирования атопического дерматита

Как уже говорилось, основную роль в патогенезе АтД играют IgE–опосредованные аллергические реакции, т.е. иммунологические реакции 1–го типа, хотя многие исследователи указывают на то, что при АтД, как и при всех атопических заболеваниях, встречаются и другие типы иммунологических реакций.

К числу наиболее значимых иммунологических нарушений при АтД относят дисбаланс Th1 и Th2–клеток, повышенную дегрануляцию тучных клеток и повышенную антигенпредставляющую активность клеток Лангерганса.

Эти иммунологические нарушения лежат в основе повышенной продукции IgE и изменения иммунологической реактивности кожи. IgE играет полифункциональную роль в развитии аллергического воспаления при АтД.

Эта роль состоит не только в реализации дегрануляции тучных клеток и базофилов, но и в активации макрофагов и моноцитов и стимуляции Th2–клеток. В свою очередь Th2–клетки инициируютIgE–ответ и эозинофилию периферической крови, принимая меньшее участие в эрадикации кожной инфекции.

В результате многочисленных исследований установлено, что больные АтД подвергаются постоянному воздействию пищевых, ингаляционных и микробных аллергенов, которые инициируют аллергический ответ по Th2–типу.

Схематически механизм развития аллергического воспаления в коже при АтД можно представить следующим образом.

При непосредственном воздействии причинного аллергена на кожу больного АтД происходит активация АПК — клеток Лангерганса (КЛ), инфильтрирующих эпидермис, которые несут на своей поверхности IgE–АТ.

Связывание IgE с КЛ происходит посредством высокоаффинного и низкоаффинного (CD23) Рц.

Активированные КЛ мигрируют в лимфатические узлы, активируют в свою очередь ТН₂–лимфоциты, секретирующие провоспалительные цитокины, играющие основную роль в поддержании аллергического воспаления в коже: ИЛ–4, ИЛ–5, ИЛ–13. ИЛ–4 и ИЛ–13 выступают в роли фактора, необходимого для переключения синтеза иммуноглобулинов на IgE, вызывают экспрессию молекул клеточной адгезии (VCAM–1), которые определяют миграцию эозинофилов и мононуклеаров непосредственно в очаг воспаления.

Кроме того, ИЛ–4 ингибирует продукцию ИФН–g и подавляет дифференцировку лимфоцитов в сторону Th1–клеток.

Недостаточный уровень ИФН–g при АтД, возможно, объясняет повышенное содержание IgE и преобладание Th2–ответа.

Вместе с тем, механическое воздействие на кожу (расчесывание) повреждает кератиноциты, инфильтрирующие эпидермис, тучные клетки и IgE–несущие макрофаги, вследствие чего происходит высвобождение ИЛ–1, TNF, ФАТ и лейкотриенов и других медиаторов, поддерживающих кожный зуд и воспаление.

Третьим, не менее важным фактором, инициирующим и поддерживающим аллергическое воспаление в коже, является воздействие инфекционных Аг, к которым относятся экзотоксины золотистого стафилококка, играющие роль суперантигенов.

Стафилококковые суперантигены проникают через повреждённый расчесыванием кожи эпителий и стимулируют выработку ИЛ–1, TNF–a, ИЛ–12 эпидермальными макрофагами или клетками Лангерганса.

Суперантигены активируют макрофаги и моноциты, секретирующие ГМ–КСФ, ИЛ–10 и простагландин Е₂. ИЛ–10, в свою очередь, способствует инфильтрации кожи Th2–клетками, что увеличивает вероятность развития кожных вирусных, бактериальных и грибковых инфекций, но уменьшает развитие контактной чувствительности.

ИЛ–12, секретируемый стимулированными токсинами, способен регулировать экспрессию CLA и влиять на функциональный профиль «нулевых» T–клеток, тем самым создавая дополнительные клетки памяти (skin–homing memory–effector T–cell).

Эти механизмы значительно усиливают кожное воспаление при АтД и, возможно, создают условия для обсемененности кожи стафилококками. Установленный однажды иммунный ответ по Th2–типу подавляет функцию и активацию Th1–клеток. По данным Leung (1997), экспрессия цитокинов при АтД зависит от длительности и стадии кожного процесса. Острая стадия кожного воспаления ассоциирована с преобладанием Th2 и экспрессией ИЛ–4.

При хронической стадии процесса доминирует активация макрофагов и эозинофилов. В зоне острого воспаления при АтД количество тучных клеток нормальное, однако, они находятся на разных стадиях дегрануляции, указывающих на стадию активации. В хронических очагах количество тучных клеток возрастает. Они способны синтезировать и секретировать ИЛ–4, который обладает способностью инициировать дифференцировку и пролиферацию Th2–клеток. Хотя Th2–лимфоциты и являются основным источником ИЛ–4 в участках повреждения при АтД, они нуждаются в экзогенном источнике, инициирующем дальнейший синтез ИЛ–4; этим источником и являются тучные клетки.

Г.И. Смирнова также отмечает, что хронизация дерматита сопровождается изменением цитокинового фона, определяющего величину и направленность действия лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов.

Так, если общепринятыми медиаторами острого воспалительного процесса являются ИЛ–1 и ИФН–g, то медиаторами подострого и хронического воспаления служат ИЛ–6, ИЛ–8 и ИФН–g, а при длительном аллергическом процессе также ИЛ–3 и КСФ.

При АтД абсолютное число T–лимфоцитов в периферической крови может быть нормальным или пониженным. В циркулирующей крови число T–лимфоцитов снижено в основном за счёт CD8+ субпопуляции T–лимфоцитов, что приводит к увеличению иммуно-регуляторного индекса CD4/CD8.

Несмотря на эти данные, остаётся недоказанным системное угнетение клеточного иммунитета у больных АтД.

В то же время у этих больных отмечается выраженная локальная иммуносупрессия в коже, развивающаяся вследствие повышенной восприимчивости к кожным вирусным и грибковым инфекциям, пониженная чувствительность к различным контактным аллергенам и кожная анергия.

Хотя АтД может иметь клинические и гистологические сходства с аллергическим контактным дерматитом, механизм их развития, как известно, различен.

Что касается АтД, то в его развитии важную роль выполняют ИЛ–4 и ИФН–g. ИЛ–4 индуцирует экспрессию молекулы адгезии (VCAM–1) на эндотелиальных клетках, которые затем могут селективно вовлечь эозинофилы и базофилы в фазу воспаления.

Для АтД типично высокое содержание эозинофилов в крови, которое может быть инициировано ИЛ–5, продуцируемым активированными Th2–клетками.

Количество эозинофилов зависит от активности заболевания. Эозинофилы дегенерируют в коже больных АтД и выбрасывают из своих гранул эозинофильный катионный белок (КБЭ), являющийся индуктором дегрануляции тучных клеток и часто обнаруживаемый в поражённой дерме.

КБЭ является показателем активности эозинофилов, его содержание в крови повышено при обострении АтД.

Апоптоз, или запрограммированная гибель эффекторных клеток, непосредственно участвует в процессах контроля за воспалением тканей. Повышенная выживаемость клеток воспаления в тканях может быть одним из факторов, способствующих возникновению и поддержанию хронического воспаления при АтД.

Таким образом, иммунопатогенез АтД определяется особенностями генетически запрограммированного иммунного ответа на Аг под воздействием различных провоцирующих факторов.

Длительная экспозиция Аг, стимуляция Th2–клеток, продукция аллерген–специфических IgE–АТ, дегрануляция тучных клеток, эозинофильная инфильтрация и воспаление, усиливаемые повреждением кератиноцитов вследствие расчесов — все вместе приводит к хроническому воспалению в коже при АтД, которое играет важнейшую роль в патогенезе кожной гиперреактивности.

В развитии АтД участвуют также и неспецифические механизмы, к которым относятся, в частности, следующие:

1. Нарушение равновесия симпатической и парасимпатической системы, выражающееся в увеличении холинергической реактивности, снижение a–адренореактивности и одновременно — усилениеb–адренореактивности. Отражением влияния вегетативной нервной системы является симметричное расположение («типичные места») поражений кожных покровов. При АтД повышен уровень ацетилхолина в сыворотке крови и коже. У больных АтД отмечается выраженная вазоконстрикция в виде белого дермографизма, бледного цвета кожи лица, снижения температуры кожи пальцев и т.д.

2. Повышенная способность тучных клеток и базофилов к высвобождению медиаторов, как спонтанно, так и под воздействием различных неиммунологических стимулов, связанная со снижением содержания цАМФ в клетках.

Таким образом, основу этиопатогенеза АтД составляют три главных условия:

1. Генетически детерминированная предрасположенность к развитию IgE опосредованного иммунного ответа.

2. Влияние различных внешних факторов (факторов риска, аллергенов, триггеров и т.д.) и внутренних факторов, предрасполагающих к реализации этого ответа.

3. Непосредственная реализация иммунного ответа, приводящая к клиническим проявлениям АтД.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 872 | Нарушение авторских прав