АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Синтетичні сполуки. Фармакотерапевтична група:L04А А13 - селективні імуносупресивні засоби

Прочитайте:
  1. Біологічно-активні сполуки. Вуглеводи, білки, нуклеїнові кислоти, алкалоїди.
  2. Природні сполуки
  3. Природні сполуки
  4. Природні сполуки
  5. Природні сполуки
  6. П’яти та шестичленні гетероциклічні сполуки з одним та двома гетероатомами та їх конденсовані похідні
  7. Рекомбінантні сполуки
  8. Синтетичні імуномодулятори
  9. Синтетичні сполуки
  10. Синтетичні сполуки
  • Лефлюномід (Leflunomide) *

Фармакотерапевтична група: L04А А13 - селективні імуносупресивні засоби.

Основна фармакотерапевтична дія: імуносупресивна.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: імуномодулюючий препарат ізоксазолового ряду; блокує синтез піримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що виявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, які відіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких як РА; подібний механізм дії може відігравати роль у позитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявах псоріазу, який також є аутоімунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням; гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивних T-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності а/г класу ІІ в синовіальній оболонці і синовіальній рідині і підвищеній експресії типових запальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ); швидко перетворюється в активний метаболіт шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці; у дослідженнях з міченим 14С-лефлуномідом у трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях; абсорбується щонайменше 82–95% препарату; період досягнення Смакс досить варіабельний (від 1 до 24 год після однократного введення препарату); на ступінь абсорбції прийом їжі не впливає; тривалість періоду для досягнення стабільної концентрації препарату у плазмі становить приблизно 2 місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза); у хворих на РА фармакокінетичні параметри лінійні для будь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг; при дозі 20 мг/добу середня концентрація препарату у плазмі становить 35 мкг/мл; концентрація препарату в плазмі при багатократному прийомі перевищує таку при однократному у 33-35 разів; у плазмі людини інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном); незв’язана фракція препарату становить близько 0,62%; зв’язування є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій; високий ступінь зв’язування з білком може призвести до витіснення з такого зв’язку інших препаратів, проте жодних клінічно достовірних відомостей, які підтверджували б ці явища, не існує; за наявності активного зв’язування з білком об’єм розподілу невеликий (приблизно 11 літрів); препарат метаболізується до первинного та великої кількості метаболітів у незначних концентраціях, включно з ТФМА (4-трифлуорометиланілін); метаболічна трансформація відбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях; виведення препарату відбувається повільно і характеризується кліренсом приблизно 31 мл/год; T1/2 у хворих дорівнює приблизно двом тижням; препарат виявляли в сечі і у фекаліях через 36 днів після однократного введення препарату; основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлуноміду і оксанілова кислота.

Показання для застосування ЛЗ: лікування активної фази РА у дорослих пацієнтів.

Спосіб застосування та дози ЛЗ: терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 р/добу протягом трьох днів, надалі рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 р/добу при РА; якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, доза може бути зменшена до 10 мг 1 р/добу. Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: серцево-судинна система –АГ, ШКТ - пронос, нудота, блювання, анорексія, захворювання слизової оболонки рота (афтозний стоматит, виразки на губах), біль у черевній порожнині, підвищ, порушення функції печінки у вигляді гепатиту, холестазу, жовтяниці, тяжкі ураження печінки (печінкова недостатність, г. печінковий некроз з можливим фатальним наслідком), панкреатит; порушення обміну речовин і харчування: зменшення маси тіла; ЦНС - головний біль, запаморочення, астенія, парестезія, порушення смакових відчуттів, неспокій, периферична нейропатія; опорно-руховий аппарат – тендовагініт; шкіра та шкірні покриви - посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри, с-м Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, АР (висипання (макулопапульозні), свербіж, кропив’янка, анафілактичні/анафілактоїдні реакції; дихальна система - інтерстиціальна пневмонія з можливим фатальним наслідком, кашель, задишка; система кровотворення і лімфатична система - лейкопенія, анемія, незначна тромбоцитопенія, еозинофілія, лейкопенія, панцитопенія, агранулоцитоз, васкуліт; гіперліпідемія.ю зменшення рівня сечової кислоти в плазмі крові.

Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату; вагітність; жінки дітородного віку, які не застосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, за умови, що рівень активного метаболіту препарату в плазмі становить більше 0,02 мг/л; період годування груддю; діти віком до 18 років.

Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті оболонкою, по 10 мг або по 20 мг, по 100 мг.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° не вище 25ºС; термін придатності - 36 місяців.

Торгова назва:

ІІ. Арава™, "Aventis Pharma Deutschland GmbH";"Usiphar";"Aventis Pharma Specialites"для "Aventis Pharma Deutschland GmbH", Німеччина/Франція/Франція/Німеччина

Арава®, "Aventis Intercontinental" для "SANOFI-AVENTIS Deutschland GmbH", Франція/Німеччина

Лефно®, "Liva Healthcare Ltd" для "KUSUM HEALTHCARE PVT. LTD.", Індія

  • Мікофенолова кислота (Mycophenolic acid) *

Фармакотерапевтична група: L04A A06 - імунодепресант.

Основна фармакотерапевтична дія: імуносупресивна.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: пригнічує проліферацію Т- і В-лімфоцитів більше, ніж інших клітин, тому що, на відміну від інших видів клітин, які здатні повторно утилізувати пурини, проліферація лімфоцитів критично залежить від синтезу пуринів; механізм дії є додатковим до дії інгібіторів кальцинейрину, що запобігає транскрипції цитокінів й активації Т-лімфоцитів; після прийому внутрішньо повністю абсорбується; час досягнення Смакс становить 1,5 – 2 год; у пацієнтів зі стабільним нирковим трансплантатом, що приймали циклоспорин у вигляді мікроемульсії, абсорбція мікофенолової кислоти в ШКТ становила 93%, а абсолютна біодоступність - 72%; фармакокінетичні параметри препарату були пропорційні дозі і мали лінійний характер при досліджуваних дозах 180 – 2160 мг; об’єм розподілу при гомеостазі становить 50 л; мікофенолова кислота і глюкуронід мікофенолової кислоти зв’язуються з білками плазми на 97% і 82%, відповідно; концентрація вільної мікофенолової кислоти може підвищуватися в умовах зниженого зв’язування з білками (уремія, печінкова недостатність, гіпоальбумінемія, сумісне застосування лікарських засобів з високим ступенем зв’язування з білками); T1/2 – 11,7 год, кліренс – 8.6 л/год. (140 мл/хв.); препарат метаболізується в основному глюкуронілтрансферазою з утворенням фенольного глюкуроніду МФК, глюкуроніду мікофенолової кислоти (ГМФК); ГМФК є домінуючим метаболітом МФК, який не має біологічної активності; хоча в сечі присутня лише незначна кількість МФК (< 1.0%), більшість МФК виводиться з сечею у вигляді ГМФК; ГМФК, що виводиться з жовчю, розщеплюється під впливом кишкової флори і як наслідок цієї декон’югації препарат може всмоктуватись повторно; приблизно через 6 – 8 год після прийому препарату може бути виміряний другий пік концентрації МФК, що збігається з реабсорбцією декон’югованої МФК.

Показання для застосування ЛЗ: у комбінації з циклоспорином і ГК - для профілактики реакції відторгнення трансплантата у пацієнтів з алогенними нирковими трансплантатами.

Спосіб застосування та дози ЛЗ: слід призначати пацієнтам, які щойно перенесли трансплантацію протягом 24 год після трансплантації; рекомендована доза - 720 мг 2 р/добу (добова доза – 1,440 мг); у пацієнтів, які отримують по 2 г препарату, лікування можна замінити на 720 мг, що призначають 2 р/добу (добова доза – 1,440 мг); хворим із нирковими трансплантатами рекомендується прийом по 1 г 2 р/добу (добова доза 2 г); лікування рефрактерного відторгнення нирки - для початкового лікування рефрактерного до терапії іншими імуносупресорами г. клітинно-опосердкованого відторгнення, так і для підтримуючої терапії хворим рекомендується добова доза в 3 г (1,5 г 2 р/добу); препарат повинен призначатися одночасно зі стандартною терапією циклоспорином і ГК; профілактика відторгнення серця - перша доза повинна бути застосована протягом 5 днів після трансплантації; рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 р/добу; профілактика відторгнення печінки - перша доза повинна бути застосована якомога швидше після трансплантації, рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 р/добу.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: лейкопенія і діарея; в окремих випадках відзначалися розвиток лімфом та інших злоякісних захворювань, зокрема шкіри; підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань, що викликаються умовно-патогенними м/о (найчастіше - ЦМВ, кандидоз і простий герпес; інші - інфекції сечових шляхів, оперізувальний лишай, кандидоз порожнини рота, синусит, інфекції ВДШ, гастроентерит, простий герпес, ринофарингіт; лейкопенія; головний біль; кашель; діарея; гіпертермія, стомлюваність; порушення функції печінки, зменшення числа лейкоцитів, підвищення рівня креатиніну в крові; коліт, езофагіт (включаючи цитомегаловірусний коліт і езофагіт), цитомегаловірусний гастрит, панкреатит, перфорація кишечнику, шлунково-кишкові кровотечі, виразки шлунка та 12-палої кишки, непрохідність кишечнику; нейтропенія, панцитопенія; тяжкі, інколи небезпечні для життя інфекції, включаючи менінгіт, бактеріальний ендокардит, туберкульоз, нетипові мікобактеріальні інфекції.

Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до мікофенолату натрію, мікофенолової кислоти чи мофетилу мікофенолату або будь-яких інших наповнювачів; вагітність.

Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті оболонкою, кишковорозчинні, по 180 мг, 360 мг

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° не вище 30°С; термін придатності – 36 місяців.

Торгова назва:

ІІ. Міфортик, "Novartis Pharma AG", Швейцарія

Селлсепт, "Roche S.p.A" для "F.Hoffmann-La Roche Ltd", Італія/Швейцарія

  • Азатіоприн (Azathioprine) *

Фармакотерапевтична група: L04AX01 - імуносупресанти

Основна фармакотерапевтична дія: імуносупресор (імунодепресант)

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: є імідазольним похідним 6-меркаптопурину (6-МП); швидко розпадається на 6-МП та метилнітроімідазол; 6-МП швидко проходить крізь мембрану клітини і внутрішньоклітинно перетворюється на ряд пуринових аналогів, що включають головні активні нуклеотиди; нуклеотиди не проникають через клітинну мембрану, тому не циркулюють у рідинах організму; виводиться 6-МП головним чином у вигляді неактивого окисленого метаболіту; окислення відбувається за допомогою ксантиноксидази, ферменту, що пригнічується алопуринолом; дія метилнітроімідазолу до кінця не з’ясована, однак у деяких системах він впливає на активність азатіоприну, якщо порівнювати його з 6-МП; концентрація в плазмі азатіоприну та 6-МП не має прогностичної цінності щодо ефективності та токсичності цих компонентів; точний механізм дії до кінця не з’ясований; припускається, що механізм включає: вивільнення 6-МП, який діє як пуриновий антиметаболіт; можливу блокаду -SH груп шляхом алкілування; пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот, внаслідок цього – затримку проліферації клітин, що беруть участь в імунній відповіді; руйнування ДНК шляхом інкорпорації пуринових аналогів; терапевтичний ефект настає через декілька тижнів або місяців; абсорбується з верхніх ділянок ШКТ; рівень азатіоприну та 6-МП у плазмі не має чіткого співвідношення з терапевтичною ефективністю та токсичністю препарату; після перорального застосування міченого радіоактивного азатіоприну максимум радіоактивності у плазмі досягається через 1 - 2 год та зменшується з T1/2 у 4 - 6 год; швидко та екстенсивно метаболізується і виводиться головним чином у вигляді 6-тіосечової кислоти з сечею.

Показання для застосування ЛЗ: у комбінації з ГК та/або іншими імуносупресивними препаратами для профілактики реакції відторгнення органів при трансплантації нирок, серця, печінки, а також зменшує потребу у кортикостероїдах при трансплантації нирок; лікування запальних захворювань кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) у хворих, які потребують лікування ГК, у пацієнтів, що погано переносять кортикостероїдну терапію, а також в осіб, нечутливих до іншої стандартної терапії першого вибору; як монотерапія або у комбінації з ГК та/або іншими препаратами (що може включати зменшення дози або відміну ГК) застосовується при таких хворобах: тяжкий РА; системний червоний вовчак; дерматоміозит та поліміозит; аутоімунний хр. активний гепатит; вульгарна пухирчатка; вузликовий поліартеріїт; аутоімунна гемолітична анемія; хр. рефрактерна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура; рецидивний переміжний розсіяний склероз.

Спосіб застосування та дози ЛЗ: дози при трансплантації - залежно від режиму імуносупресії в перший день може застосовуватись доза до 5 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми; підтримуюча доза становить 1 – 4 мг/кг маси тіла на добу і повинна встановлюватись залежно від клінічного стану та гематологічної толерантності; терапія азатіоприном повинна проводитись невизначено довго, навіть якщо необхідні низькі дози, через ризик відторгнення трансплантанту. Дози для лікування розсіяного склерозу Рекомендованою дозою для лікування рецидивного переміжного розсіяного склерозу є 2 – 3 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми; для досягнення ефективності лікування може знадобитись більше року; дози при інших захворюваннях - загалом початкова доза становить 1 – 3 мг/кг маси тіла на добу і повинна уточнюватись у цих межах залежно від клінічної відповіді (яка проявляється через тижні або місяці лікування) та гематологічної толерантності; при появі терапевтичного ефекту підтримуюча доза зменшується до рівня, при якому цей терапевтичний ефект підтримується; при відсутності терапевтичного ефекту через 3 місяці лікування слід переглянути доцільність призначення азатіоприну; при лікуванні запальних захворювань кишечнику тривалість лікування становить не менше 12 місяців і терапевтичний ефект може виявитись тільки після 3 – 4 місяців лікування; підтримуюча доза може бути у межах від менше 1 мг/кг маси тіла до 3 мг/кг маси тіла на добу, залежно від клінічного стану та індивідуальної відповіді пацієнта, включаючи гематологічну толерантність.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: інфекційні та інвазивні ускладнення: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у пацієнтів після трансплантації, які отримують лікування азатіоприном у комбінації з іншими імуносупресорами, вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у інших пацієнтів; новоутворення, включаючи неходжкінські лімфоми, рак шкіри (меланома та не-меланома), саркома (Капоші та не-Капоші), рак шийки матки, г. мієлолейкоз та мієлодисплазія; кров та лімфатична система - пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, агранулоцитоз, панцитопенія, апластична анемія, мегалобластична анемія, еритроїдна гіпоплазія; імунна система - реакції гіперчутливості, с-м Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз; загальне нездужання, запаморочення, нудоту, блювання, діарею, гарячку, озноб, екзантему, висип, васкуліт, міалгію, артралгію, гіпотензію, порушення функції нирок, порушення функції печінки та холестаз; оборотний пневмоніт; ШКТ – нудота, панкреатит, коліт, дивертикуліт та перфорація кишечнику у хворих після трансплантації, тяжка діарея у хворих на запальні захворювання кишечнику; гепатобіліарна система - холестаз та порушення функції печінки; шкіра та підшкірні тканини

Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату.

Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті плівковою оболонкою по 50 мг.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° нижче 25°С; термін придатності – 5 років.

Торгова назва:

ІІ.Імуран, "GlaxoWellcome Operations";"Heumann Pharma GmbH"для"GlaxoWellcome GmbH & Co";"Heumann PCS GmbH"для"GlaxoWellcome GmbH & Co","GlaxoSmithKline Export Limited", Великобританія/Німеччина/Великобританія

  • Еверолімус (Everolimus) *

Фармакотерапевтична група: L04A A18 - Селективні імуноcупресанти.

Основна фармакотерапевтична дія: імунодепресивна.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: інгібітор активації Т-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделях алотрансплатації гризунів і нелюдиноподібних приматів; чинить імуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих а/г і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінами специфічних Т-клітин; інгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що звичайно приводить до проліферації клітин у разі зв’язування цих факторів росту T-клітин з їх рецепторами; блокування цього сигналу еверолімусом викликає пригнічення клітин у стадії G1-клітинного циклу; на молекулярному рівні препарат утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12; у присутності еверолімусу пригнічується фосфорилування р70 S6-кінази, стимульоване фактором росту; препарат повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і некровотворних клітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’язів; внаслідок проліферації судинних клітин гладких м’язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утворення неоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хр. Відторгнення; пікові концентрації досягалися через 1-2 год після прийому пероральної дози; концентрації в крові в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, є пропорційними дозі 0,25-15 мг; відносна біодоступність диспергованої табл. в порівнянні з біодоступністю звичайної табл. становить 0,90, виходячи із співвідношення AUC; вплив їжі: Cmax і AUC знижувалися на 60 % і 16 % відповідно, коли табл. приймалися з дуже жирною їжею; зв’язування з білками плазми - 74 %; об’єм розподілу, пов’язаний з термінальною фазою (Vz/F) у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л; головними метаболічними шляхами, ідентифікованими в людини, є моногідроксилювання і O-деалкілування; жоден з головних метаболітів не сприяє значною мірою імуносупресивній активності еверолімусу; після одноразового прийому міченого радіоізотопом еверолімусу пацієнтами, які перенесли трансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіоактивності (80 %) була виявлена у фекаліях, і лише незначна частина (5 %) виводилася із сечею; вихідний лікарський засіб не був виявлений ні в сечі, ні у фекаліях; Tmax досягалося через 1-2 год після прийому дози; при прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день Cmax становило в середньому 11,1 + 4,6 і 20,3 + 8,0 нг/мл відповідно, а AUC становило в середньому 75 + 31 і 131 + 59 нг год/мл відповідно; при прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день мінімальні рівні в крові до прийому дози становили в середньому 4,1 + 2,1 і 7,1 + 4,6 нг/мл відповідно; дія залишалося стабільною протягом першого року після трансплантації; після перорального прийому, кліренс препарату становив – 8,8 л/год між пацієнтами - 27%) і центральний об’єм розподілу становив 110 л, залишкова варіабельність у концентраціях препарату в крові становила 31 %, T1/2 – 28 ± 7 год.

Показання для застосування ЛЗ: профілактика відторгнення трансплантата в дорослих хворих з низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки або серця.

Спосіб застосування та дози ЛЗ: дорослі - початкова доза препарату 0,75 мг 2 р/добу, яка рекомендується пацієнтам, що перенесли трансплантацію нирки і серця, повинна застосовуватися якомога швидше після трансплантації; добову дозу слід призначати перорально 2 р/добу; для пацієнтів може бути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни в супутньому лікуванні і клінічній картині; урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-денними інтервалами; застосування для лікування дітей і підлітків - адекватні дані відсутні, однак існує обмежена інформація про пересадження нирки в дітей.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: інфекції та інвазії - вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, сепсис, ранова інфекція, кров і лімфатична система – лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, коагулопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний с-м; іноді – гемоліз; ендокринні порушення - гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення LH); порушення обміну речовин і харчування - гіперхолестеринемія, гіперліпідемія; часто – гіпертригліцеридемія; судинні порушення - гіпертензія, лімфоцеле2, тромбоемболія вен; порушення з боку дихальної, торакальної і медіастинальної системи - пневмонія; іноді – пневмоніт; порушення з боку травної системи - абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання; порушення функції печінки і жовчного міхура - гепатит, порушення функції печінки, жовтуха, зміна показників печінкових проб; шкіра і підшкірна тканина - прищі, хірургічне ускладнення рани, висип; скелетно-м’язова система – міальгія; сечовидільна система - інфекції сечових шляхів, некроз ниркових канальців, пієлонефрит; загальні - набряк, біль.

Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату.

Форми випуску ЛЗ: табл. по 0,25 мг, по 0,5 мг, по 0,75 мг, по 1,0 мг, табл. дисперговані по 0,1 мг, по 0, 25 мг.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° не вище 300С; термін придатності -30 місяців.

Торгова назва:

ІІ. Сертикан, "Novartis Pharma AG", Швейцарія

 


Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 550 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.008 сек.)