АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

Для проведения фотодинамической терапии требуется введение фотосенсибилизирующего красителя, обычно внутривенно, который фиксируется в ткани-мишени. Световое облучение этой ткани в области абсорбционного максимума красителя переводит фотосенсибилизатор из основного электронного состояния на более высокий энергетический уровень (возбуждение), представляющий собой триплетное состояние. Возбужденный фотосенсибилизатор быстро возвращается в основное состояние, причем в этом процессе происходит переход его энергии возбуждения на другие молекулы. При передаче этой энергии молекуле кислорода (реакция II типа) образуется атомарный кислород, который впоследствии взаимодействует с белками, нуклеиновыми кислотами и липидными мембранами (44). Если возбужденный фотосенсибилизатор передает энергию другим соединениям (реакция I типа), могут формироваться такие свободные радикалы как супероксид, гидроксил и другие (45). Эти высокоактивные молекулы вызывают повреждение клеток, в результате чего развивается апоптоз и/или некроз тканей. Клетки опухоли могут испытывать прямое воздействие, но также повреждению подвергаются и эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, что приводит к формированию тромбозов. Фотодинамическое воздействие на ткани не зависит от температуры ткани-мишени, что отличает его от традиционного метода термальной фотокоагуляции или термальной фотокоагуляции с использованием красителей.

Факторы, оказывающие влияние на эффективность данного фотосенсибилизитора, многочисленны и зависят от его фотофизических и фотохимических свойств. Абсорбционный спектр фотосенсибилизатора определяет длину волны излучения, которая используется для ФДТ. Как правило, используемые длины волн соответствуют абсорбционному максимуму фотосенсибилизатора. Эффективная глубина пенетрации ФДТ зависит от длины волны светового потока и оптических свойств ткани. Обычно, эффективная глубина пенетрации составляет 2-3 мм при длине волны излучения 630 нм и возрастает до 5-6 мм при ее увеличении от 700 до 800 нм (46). Эти значения изменяются путем варьирования биологических и физических характеристик фотосенсибилизатора. В большинстве случаев фотосенсибилизаторы, абсорбирующие свет при более высоких длинах волн, оказываются самыми эффективными (47).

Другими важными аспектами действия фотосенсибилизаторов являются их метаболизм, рН и путь введения. В большинстве случаев офтальмологического применения фотосенсибилизаторы назначают внутривенно. Ключевая роль при ФДТ принадлежит способности фотосенсибилизатора локализоваться преимущественно в ткани-мишени, что приводит к ее повреждению при активации красителя светом и сводит к минимуму сопутствующее поражение окружающих тканей (48).

Внутриклеточная локализация фотосенсибилизаторов также может быть различной. Некоторые препараты повреждают главным образом плазматическую мембрану и митохондрии, а другие оказывают воздействие на ядро или лизосомы (49-54). Внутриклеточная локализация определяет механизм повреждения клетки. Так, митохондриальная локализация приводит в большинстве случаев к апоптозу, а не к некрозу, в то время как локализация в плазматической мембране или лизосомах, как правило, ведет к некрозу (55). Несмотря на имеющиеся данные о наличии прямого поражения опухолевых клеток, предполагается, что основным механизмом, инициирующим гибель опухоли, является окклюзия ее сосудов. Индуцируемое фотодинамическим воздействием поражение эндотелиальных клеток приводит к адгезии тромбоцитов и дегрануляции, в результате этого формируется стаз, аггрегация клеток крови и закупорка сосуда. После проведения ФДТ происходит выброс эйкозаноидов, включая тромбоксан и гистамин, а также фактора некроза опухолей, который может также вносить свой вклад в развитие окклюзии сосудов (56).

Для проведения ФДТ могут применяться разные источники света, от широкополосного света ламп накаливания или дуговых ламп до монохроматического света лазеров. Широкая полоса света может усиливать фотодинамический эффект при возбуждении вторичных абсорбционных пиков фотосенсибилизатора. Применение щелевых ламп для подачи лазерного света делает возможной пространственную очерченность процедуры и является предпочтительным для внутриглазного использования (57-59). Для определения селективности действия лазера в ФДТ важно знать его терапевтические параметры, а именно дозу облучения (Дж/см²) и плотность мощности (мВт/см²), которые определяют продолжительность воздействия. В доклинических и клинических исследованиях с использованием разных типов фотосенсибилизаторов в лечении глазной патологии наиболее часто применялась плотность мощности 600 мВт/см² (60-63). Время облучения при проведении ФДТ и период времени от момента введения фотосенсибилизатора до воздействия света также имеют большое значение для селективности лечения. Офтальмология идеально подходит для демонстрации пространственной и временной локализации фотосенсибилизатора с помощью флюоресцентной ангиографии. Используя стандартные фундус камеры и системы формирования изображения, а также применяя светофильтры, оптимизирующие абсорбцию и флюоресценцию фотосенсибилизатора, можно получить серию изображений глазного дна после введения препарата (64-67). Сравнивая уровень флюоресценции и анализируя во времени изображения представляющих интерес тканей (сосудов сетчатки, хориоидальной неоваскуляризации и нормальной хориодеи), можно установить, находится ли фотосенсибилизатор в ХНВ в то время, когда он уже покинул сосуды сетчатки, проникает ли он за пределы ХНВ в субретинальное пространство. Таким образом, можно предопределить временное окно облучение в ходе ФДТ.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1696 | Нарушение авторских прав