АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Клинические испытания. Исследования на животных показали, что фотодинамическая терапия с вертепорфином (коммерческое название визудин) приводит к поражению эндотелиальных клеток

Исследования на животных показали, что фотодинамическая терапия с вертепорфином (коммерческое название визудин) приводит к поражению эндотелиальных клеток новообразованных сосудов. В результате можно получить окклюзию индуцированной лазером экспериментальной области ХНВ с прекращением пропотевания на флюоресцентной ангиографии (ФА) и тромботической блокадой сосудов, определяемой при гистологическом исследовании (58,61). Путем комбинирования дозы препарата, дозы облучения (энергии излучения и плотности потока), а также временного интервала от введения препарата до воздействия облучения, можно добиться получения относительно селективных результатов с минимальным воздействием на ткани хориоидеи и прилегающей сетчатки. В ходе доклинических исследований было продемонстрировано, что применение более высокой мощности облучения является безопасным, так как стандартная процедура ФДТ ранее обычно проводилась при плотности мощности в диапазоне от 150 до 200 мВт/см² или ниже, что приводило к увеличению времени лазерного облучения. Это представляется непрактичным при лечении субретинальной неоваскулярной мембраны. Получить термальную денатурацию коллагеновых волокон хориоидеи не удалось даже при плотности мощности излучения в 1800 мВт/см², а 600 мВт/см² были выбраны в качестве терапевтического параметра клинических исследований (136). Кроме того, в ходе доклинических исследований была показана возможность восстановления нормальных структур ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и хориокапилляров после единичного и повторного проведения ФДТ по дозозависимому принципу (137). Окружающие ХНВ сосуды хориоидеи оставались проходимыми, а структуры сетчатки интактными. Это послужило предпосылкой для изучения влияния ФДТ с визудином на людях.

Испытания визудина (Visudine, Novartis Pharmaceuticals, Basel, Switzerland) были разделены на I/II и III фазы.

I/II фаза была выполнена 128 пациентам с сенильной макулодистрофией (СМД). Была поставлена цель - определить наиболее безопасные режимы лечения. Пациентов отбирали с преимущественно классическими компонентами ХНВ, максимальным линейным размером очага поражения ≤ 5400 мкм, остротой зрения 0,5 или менее. У всех больных мембрана попадала под определение субфовеальная и лазерной коагуляции не подлежала (63,138).

За 1-7 дней до ФТД и через 1, 4 и 12 недель после нее, в соответствии со стандартными протоколами, были проведены: рефрактометрия, определение остроты зрения, комплексное офтальмологическое обследование, цветное фотографирование глазного дна и ФА. Повторное тестирование остроты зрения проводилось в день лечения и на следующий день после него. Дополнительное обследование проводили через 2 недели в том случае, если при обращении через 1 неделю или в любой момент контакта между осмотрами выявлялись какие-либо побочные эффекты терапии или возникали клинические показания. В начале исследования и на 12 неделе выполнялось измерение общесоматических показателей каждого больного и электрокардиографическое обследование. Лабораторные тесты, включающие общий анализ крови, содержание в плазме холестерина и триглицеридов, содержания азота мочевой кислоты в крови, содержание в крови креатинина и электролитов, глюкозы, общего белка, альбумина и билирубина, функциональные печеночные пробы и анализ мочи, проводили в начале исследования и через 1 и 12 недель после процедуры.

Острота зрения с максимальной коррекцией считалась индикатором безопасности терапии, а не эффективности, принимая во внимание отсутствие контрольной группы, короткий период наблюдения и известную вариабельность естественной природы заболевания. В тоже время изменение остроты зрения и характера пропотевания на ФА использовались для сравнения результатов применения режимов ФДТ.

Исследование было нерандомизированным, многоцентровым, открытым и охватывало изучение 5 различных дозовых режимов. Наблюдение продолжалось 12 недель. Каждый режим лечения был предназначен для определения максимально переносимых доз без потери остроты зрения, развития побочных эффектов в глазах или системных побочных эффектов. Увеличение дозы не вызывало развития значимых признаков токсичности, но также и не давало преимуществ в виде отсутствия пропотевания флюоресциина в зоне ХНВ к 12 неделе. Таким образом, были изучены дополнительные режимы, в которых изменяли дозу вертепорфина, скорость инфузии вертепорфина и время от начала инфузии до воздействия светом, а также проводили повторные сеансы ФДТ для оценки их влияния на остроту зрения и степень флюоресцентного пропотевания в области СНМ.

Был определен наиболее эффективный режим ФДТ, который приводил к быстрому прекращению пропотевания по данным ФА на протяжении 1 – 4 недель без явного повреждения надлежащей сетчатки, ее сосудов и подлежащей хориоидеи. Эти эффекты были достигнуты без снижения остроты зрения. Стабилизация или улучшение остроты зрения составили к 4-ой неделе 96%, к 12-ой - 72% (63). Кроме того, эта группа пациентов имела самый низкий процент (20%) прогрессирования leakage (пропотевания флюоресциина) из классической СНМ к 12-ой неделе.

Оптимальный режим включал внутривенное введение вертепорфина в течение 10 минут в дозе 6 мг/м² поверхности тела в 30 мл раствора. Лазерное воздействие начинали через 15 минут от начала инфузии. Размер лазерного пятна устанавливался по максимальному линейному размеру очага ХНВ плюс 600 мкм. Лазерное воздействие на СНМ осуществлялось лазером с длиной волны 689 нм, плотностью мощности 500 мВт/см², длительностью 83 секунды. Общая доза составила 50 Дж/ см².

36 пациентам с сохраняющейся активностью СНМ провели повторный сеанс ФДТ, который оказался так же безопасным (138).

Фаза I/II показала хорошую переносимость вертепорфина. На самых высоких световых дозах (150 Дж/см²) у 3 пациентов на фоне отсутствия ретинальной перфузии в значительной степени снизилась острота зрения (63). При более низких дозах неселективных эффектов не наблюдалось. Во всех группах системные проявления были редки, кожной фотосенсибилизации не зарегистрировано.

III фаза исследования ФДТ с вертепорфином при субфовеальной ХНВ включала лечение ХНВ ФДТ (TAP - the Treatment of Age-related macular degeneration with Photodynamic therapy) и исследование вертепорфина в ФДТ при патологической миопии и СМД (VIP - the Verteporfin In Photodynamic therapy).

Оба исследования были международными и многоцентровыми, проводились в 22 (ТАР) и в 28 (VIP) офтальмологических центрах Европы и северной Америки со строгим соблюдением протоколов и аккредитацией всего персонала, принимающего участие в испытаниях. Контроль за проведением исследований осуществлялся независимым комитетом по мониторингу данных и информации.

ТАР исследование было рандомизированным, плацебоконтролируемым, дважды скрытым, мультицентровым. Цель исследования - определить, может ли ФДТ с вертепорфином снизить риск снижения зрения при ХНВ на фоне СМД по сравнению с естественным течением.

Было отобрано 609 пациентов в возрасте ≥ 50 лет с ХНВ на фоне СМД. У всех были признаки классической ХНВ не менее 50% от общей площади очага поражения, максимальный линейный размер был ≤ 5400 мкм. Острота зрения определялась с особой тщательностью и составила 0,1 – 0,5. Больные с массивными субретинальными кровотечениеми и с кровотечениями в области пигментного ретинального эпителия, а также пациенты с выраженной отслойкой нейроэпителия исключались из исследования.

Две трети пациентов получали лечение с визудином (6 мг/м² площади поверхности тела), треть – плацебо лечение (5% водный раствор декстрозы). Обе группы получали лечение ФДТ согласно схеме, определенной на I/II фазе исследования.

Все больные проходили обследование каждые три месяца в течение 2 лет. При каждом осмотре проводилась рефрактометрия, определение остроты зрения и контрастной чувствительности, офтальмологическое обследование, стереоскопическое фотографирование глазного дна и ФА. В случае выявления признаков выпота в области ХНВ больные проходили повторный сеанс ФДТ. Состояние больных контролировалось по телефону в течение 2-4 дней после процедуры. В случае возникновения побочных зрительных или системных эффектов они подвергались обследованию.

В ряде случаев наблюдались побочные явления в ходе лечения. Транзиторное нарушение МКОЗ встречалось в 18% случаях при проведении ФДТ с вертепорфином и в 12% случаях при лечении плацебо, реакции в месте инъекции в - 13% и 3% соответственно, транзиторные реакции фотосенсибилизации - в 3% и 0%, связанный с инфузией болевой синдром в - 2% и 0%.

Через год снижение зрения в группе пациентов, получавших ФДТ с вертепорфином, было значительно меньше (8). Потеря менее 3 строк или 15 знаков отмечена у 61% пролеченных и 46% в плацебогруппе. При наличии преимущественно классической ХНВ эта разница была еще более явной – 67% и 39%. Напротив, у пациентов с минимальной классической ХНВ потеря менее 3 строк или 15 знаков составила в группе пролеченных 56%, а в плацебогруппе 55%.

ТАР исследование показало пользу ФДТ при преимущественно классической ХНВ (8). Было отмечено уменьшение пропотевания из очага ХНВ и темпов развития патологического процесса после ФДТ. Через год вероятность того, что площадь ХНВ будет более 6 площадей диска зрительного нерва, была в два раза выше в плацебогруппе.

Через два года в группе пациентов с преимущественно классической ХНВ (242 человека) сохранялись хорошие результаты (73,139,140). У 59% пациентов, получавших ФДТ с вертепорфином, отмечена потеря зрения менее 3 строк или 15 знаков, в то время как в плацебо группе всего у 31%.

Таким образом, проведенные исследования показали, что большинство пациентов нуждалось в повторных сеансах ФДТ. В среднем, количество сеансов на одного больного составило 3,4 в первый год наблюдения и 5,5 за два года.

Цель проведения VIP исследования - определение безопасности ФДТ с вертепорфином в различных группах пациентов с ХНВ. В исследовании больные были разбиты на две большие группы. В одной изучалось влияние ФДТ на скрытую субфовеальную ХНВ и на классическую при исходной остроте зрения выше 0,5, во второй – влияние ФДТ при субфовеальной ХНВ на фоне осложненной близорукости.

В исследование были включены 339 человека. Характеристики исходных очагов были статистически сбалансированы между терапевтической и плацебо группами, как для исследуемой популяции в целом, так и для подгруппы со скрытой ХНВ без элементов классической (141). Лечение проводилось аналогично ТАР исследованию. Наблюдение осуществлялось 24 месяца.

При выявлении активности ХНВ на ФА проводили повторные сеансы ФДТ. В подгруппе со скрытой формой ХНВ без элементов классической было проведено, в среднем, 4.9 сеансов лечения на человека (3,1 в первый год и 1,8 во второй год) из возможных восьми.

Через год в группе с патологической близорукостью количество пациентов, потерявших менее 3 строк или 15 знаков при проведении ФДТ с вертепорфином, составило 86%, а в плацебогруппе - 67%. Отмечена зависимость успеха лечения от исходных размеров патологического очага.

У пациентов со скрытой субфовеальной ХНВ и с классической ХНВ, при наличии высокой остроты зрения, достоверной разницы между пролеченными ФДТ с вертепорфином и плацебо пролеченными в первый год наблюдения выявлено не было. Через 24 месяца успех терапии стал статистически значимым: 54% обработанных глаз против 67% контрольных (р = 0,023) имели потерю остроты зрения менее 3 строк.

Процентная доля глаз с тяжелой потерей зрения в 6 строк или 30 букв и более через 24 месяца также оказалась значительно более низкой в глазах, пролеченных с вертепорфином, по сравнению с глазами, получавшими плацебо, как для популяции в целом, так и для подгруппы со скрытой формой ХНВ без элементов классической: 30% пролеченных глаз против 47% глаз плацебо контроля (р = 0.001) и 29% обработанных глаз против 47% контрольных глаз (р = 0.004), соответственно. Число сеансов лечения через 24 месяца, необходимых для предотвращения развития тяжелой потери зрения, на одного больного со скрытой ХНВ без классических областей составило 5.6.

Сохранение зрительных функций напрямую не связано с уменьшением пропотевания из области ХНВ на ФА. Через 12 месяцев наблюдения отсутствие выпота как в классической, так и в скрытой форме ХНВ встречалось редко (14% пролеченных глаз против 4% контрольных, р = 0.02), но к 24 месяцу эти цифры возросли (35% пролеченных глаз против 14% контрольных, р = 0.001). Через 24 месяца в глазах, обработанных с вертепорфином, очаги поражения были значительно меньших размеров, чем в глазах плацебо-контроля.

При проведении анализа в популяции подгруппы со скрытой формой ХНВ без элементов классической было установлено, что на исход лечения оказывали влияние как исходная острота зрения, так и размер очага поражения в начале исследования.

Безопасность фотодинамической терапии с применением вертепорфина при наблюдении в течение 24 месяцев и проведении повторных сеансов лечения в обоих исследованиях (ТАР и VIP) была высокой. Лечение переносилось хорошо, а побочных эффектов, связанных с ним, было выявлено немного. Вертепорфин является фотосенсибилизирующим красителем, что требует особенной осторожности при поведении процедуры, чтобы не допустить экстравазации препарата в ткани во время инфузии и воздействия яркого света в течение 48 часов после лечения. В обоих исследованиях реакции фотосенсибилизации и реакции области инъекции наиболее часто выявлялись в терапевтической группе, нежели в группе плацебо-контроля. Природа возникавшей во время введения препарата боли в нижней части спины неясна. Она проходит без назначения дополнительного лечения.

Данные, полученные в ходе этих клинических испытаний, показали, что использование стандартного протокола лечения вертепорфином может в значительной степени снизить риск потери зрения у ряда больных с субфовеальной ХНВ.

На основании этих исследований были прояснены многие ключевые вопросы. Во-первых, успех терапии, учитываемый по остроте зрения, удается получить независимо от наличия пропотевания флюоресциина, а зачастую и при его увеличении, в особенности во время первого года лечения. Стало очевидным, что ангиографическую картину (в частности на первом году) не следует интерпретировать, как указывающую на провал или на отсутствие ответа на лечение, а также не следует на ее основании прекращать терапию.

Во-вторых, на терапевтический успех ФДТ с применением вертепорфина оказывает влияние ангиографическая классификация компонентов очага ХНВ в начале исследования. Было показано, что при большей доле классических областей, представленных в очаге, эффект лечения выше.

Данные, полученные в исследованиях ТАР и VIP, дают новую стартовую точку для последующей работы. Можно предположить, что дополнительное понимание влияния ФДТ на ХНВ дадут ангиография с индоцианин зеленым и оптическая когерентная томография, которые активно применяются во многих офтальмологических центрах, занимающихся этой проблемой. Возможность классификации ХНВ на клеточном и микробиологическом уровне углубят понимание эффектов лечения и будут способствовать оптимизации терапевтических подходов. Также вероятно, что существует возможность изменения протокола лечения с вертепорфином или комбинирования вертепорфиновой терапии с другими методами лечения с целью расширения диапазона категорий больных, у которых лечение окажется успешным. Между тем в исследованиях ТАР и VIP было получено клиническое подтверждение практичности и эффективности применения ФДТ с вертепорфином при лечении больных с субфовеальной ХНВ при СМД.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 657 | Нарушение авторских прав