АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ИНСУЛИНОНЕЗАВИСИМЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

ИНСД – это гетерогенная по этиологии и патогенезу группа заболеваний, характеризующаяся мультифакториальной наследственной предрасположенностью, относительной инсулиновой недостаточностью и инсулинорезистентностью. До сих пор дебатируется вопрос о том, что первично в патогенетической основе ИНСД – длительное действие выявляющих его факторов или возрастная экспрессия предрасполагающих генов. Поскольку доказано, что у большей части больных инсулинонезависимый сахарный диабет сочетается с ожирением и коррелирует с пожилым возрастом, значительная их часть имеет характерную комбинацию расстройств, объединённых в единый синдром – метаболический Х-синдром. К нему относят ГЛП IV или V типов, ускоренное развитие атеросклероза, ожирение андроидного типа, стеатоз печени, гипертензию, гиперурикемию, нефропатию.

Семейный риск ИНСД значителен – до 40 % сибсов и треть потомства у больных имеет толерантность к глюкозе. В отличие от ИЗСД, для ИНСД выявлены регионы, где проявляются эффект родоначальника и последствия инбридинга (остров Науру, где СД больны 83 % коренных жителей и район расселения индейцев пима, в Северной Америке, среди которых до 86 % больных СД). Несмотря на это, лишь для отдельных моногенных менделирующих разновидностей ИНСД установлен точный тип наследования.

Основные патогенетические звенья ИНСД представлены следующими дефектами:

· недостаточная секреция инсулина для утилизации глюкозы, особенно в течение первого часа после поступления углеводов, из-за снижения чувствительности глюкорецепторов В-клеток островков к глюкозо-стимулу;

· инсулинорезистентность вследствие аномалий молекулы инсулина, связывания инсулина циркулирующими в крови антителами к нему, наличием антител к инсулиновым рецепторам в клетках, уменьшением их числа и т.п.;

· усиленным образованием глюкозы печенью на протяжении полных суток, тогда как в норме синтез глюкозы происходит только днем.

· недостаточный ответ b-клеток на глюкозный сигнал без их деструкции,

· синтез «неправильного» проинсулина, либо нарушение его протеолиза,

· избыток циркулирующих антагонистов инсулина,

· аномалии инсулиновых рецепторов,

· блокада инсулиновых рецепторов,

· пострецепторный блок на разных уровнях в клетках-мишенях.

Все эти дефекты, вероятно, генетически детерминированы, причем большинство из них – моногенно. В отдельности подобные механизмы встречаются редко, в сумме эта гетерогенная группа составляет большую часть больных с диагнозом ИНСД. В доказательство высказанного приводим примеры случаев ИНСД при генетически обусловленных отдельных дефектах, составляющих комплекс патогенетических механизмов и ИНСД. Так, при диабете взрослых в юности (один из подтипов ИНСД) выявляется наследственный дефект фермента глюкокиназы (ген в коротком плече хромосомы 7). Этот фермент обусловливает чувствительность b-клеток и гепатоцитов к уровню глюкозы. Как следствие, данный дефект вызывает относительную «глухоту» b-клеток к глюкозному стимулу. Другим характерным проявлением ИНСД является скорее нарушение синтеза гликогена (гликогенез), чем захват глюкозы клетками и её окисление. Этот дефект наблюдается даже у нетучных родственников многих больных ИНСД. Это указывает на взаимосвязь с аллелью гликогенсинтетазы А₂ и высокой вероятностью развития ИНСД (30 % частоты против 8 % в контрольной группе).

Аномалии самой молекулы инсулина могут возникать в результате мутации его структурного гена, кодирующего синтез биологически дефектных молекул этого гормона. Описаны единичные случаи ИНСД, обусловленного неполным превращением проинсулина в инсулин в ходе протеолиза, происходящего в грануле b-клетки. В норме только около 5 % секреторного продукта b-клеток представлено проинсулином, а биологическая активность последнего много меньше, чем инсулина. Больные такой формой ИНСД имеют дефект структурного гена проинсулина в точке отщепления терминального С-пептида. Это препятствует превращению проинсулина в инсулин и терминальный С-пептид. В крови таких больных радиоиммунологическим методом выявляется гиперинсулинемическое состояние.

Признаётся участие в патогенезе ИНСД генов-транспортёров глюкозы, в частности GluT-2, контролирующих поступление глюкозы в гепатоциты и панкреатоциты, или GluT-4 – в липоциты и миоциты. У некоторых пациентов ИНСД имеется избыточная экспрессия гена Rad, участвующего в работе по системе внутриклеточной передачи гормональных сигналов. Его продукт ингибирует инсулинозависимую активность транспортера глюкозы GluT-4.

Велика роль генетических аномалий возможного контринсулярного фактора b-клеток – амилина, или известного под другим названием амилоидогенного пептида. В норме амилин представляет собой пептид из 37 аминокислот и секретируется в небольших количествах вместе с инсулином. У многих больных ИНСД избыток амилина откладывается в синусоидных пространствах вокруг b-клеток, формируя в последующем амилоидные отложения, а синтез амилина растет параллельно секреции инсулина, что снижает ответ b-клеток на глюкозу и в последующем может вызвать ограничение их секреторных возможностей.

У некоторых больных ИНСД обнаружены особенности гена (хромосома 19), контролирующие пептиды инсулинового рецептора в клетках-мишенях. Так, аномальный пептид инсулинового рецептора может служить маркером ИНСД до четверти случаев, а тучные больные имеют низкую тирозинкиназную активность в клетках-мишенях инсулина. У 15 % больных имеется генетическая вариация в пострецепторном блоке клеток-мишеней, например, в структуре внутриклеточного инсулинового посредника IRS-1. У других больных описан избыточный синтез a₂-SH-гликопротеина, который блокирует тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов клеток-мишеней. Выделен мембранный гликопротеин, ингибирующий тирозинкиназную активность рецепторов инсулина. Таким образом, чаще всего множественные пострецепторные дефекты могут вызывать первичную резистентность b-клеток к глюкозе, а клеток-мишеней инсулина – к этому гормону.

Экзогенным фактором, выявляющим генетические аномалии при ИНСД, служит переедание. Переедание повышает нагрузку на систему инсулиновой регуляции метаболизма. Формирующееся при этом ожирение вызывает включение дополнительных механизмов инсулинорезистентности. Низкая эффективность инсулина, характерная для ИНСД, теоретически могла бы компенсироваться гиперфункцией b-клеток. Однако при данном заболевании имеетместо пониженная их чувсивительность к глюкозе, в основе которой лежат разнообразные причины.

Для ИНСД характерны следующие особенности морфологии и функции островковых клеток:

· увеличение общего объема островковой ткани за счет возрастания числа инсулин-продуцирующих b-клеток,

· нередко амилоидоз и фиброз островков,

· резко уменьшено количество соматостатин-продуцирующих δ-клеток, что не может оказывать адекватного тормозного паракринного влияния на глюкагон-продуцирующие А-клетки,

· базальная секреция инсулина при ИНСД, как минимум, нормальна.

Патогенез ИНСД. Как уже упоминалось, в патогенезе ИНСД признается представление о первичности инсулинорезистентности и нарушении отвечаемости b-клеток на глюкозо-стимул. Это ведет к трехфазной картине течения ИНСД:

· стадия начальной инсулинорезистентности и компенсации гликемии.

· стадия выраженной инсулинрезистентности и относительной инсулиновой недостаточности, интолерантности к глюкозе.

· стадия снижения инсулиновой секреции и явного диабета.

Формирующаяся у больных прогрессирующая тучность усиливает инсулинрезистентность. Для ИНСД кетоацидоз не характерен по тем же причинам, по которым имеется ожирение – вследствие наличия инсулина, который сдерживает липолиз и создает условия для утилизации ацетил-КоА по пути стероидогенеза и липогенеза. Содержание малонил-КоА остается высоким, угнетая окисление жирных кислот и перекрывая путь кетогенеза. Метаболической платой за это служат тенденции к ожирению и крайне высокой гиперхолестеринемии. У больных ИНСД гиперхолестеринемия более умеренная.

Патогенез усиления инсулинрезистентности по мере ожирения (особенно гипертрофический и андроидный типы ожирения) обусловлен:

· уменьшаением плотности рецепторов инсулина на поверхности жировых клеток, что затрудняет гормон-рецепторное взаимодействие (ограничение экспрессии инсулиновых рецепторов).

· Торможение выделения адипоцитами цитокина, обладающего способностью снижать киназную активность рецептора инсулина в миоцитах и липоцитах – ФНО-a

Биологический смысл этого состоит в ограничении притока в адипоциды субстрата для липогенеза, тем более что названный цитокин является аппетит-подавляющим регулятором, откуда его второе название – кахексин. Но у тучных лиц кахексиновый механизм подавления неэффективен. В то же время ФНО-a вызывает дополнительную инсулинрезистентность, а также цитотоксичен для b-клеток, что открывает патогенетические пути перехода ИНСД во вторую и третью фазы развития. Однако ожирение не является единственно значимым фактором инсулинрезистентности. Важной причиной инсулинрезистентности могут быть адаптивное снижение экспрессии инсулиновых рецепторов при «сытом» состоянии клеток, а также иммунологические реакции.

Перечисленные механизмы ответственны за прогрессирование болезни. В третьей стадии ИНСД нет нарастания инсулинорезистентности, но уменьшаются секреторные возможности b-клеток. Опыты с удалением панкреас показывают, что 10 % массы интактных b-клеток достаточно для поддержания нормогликемии без соблюдения диеты. Предполагается, что инсулинорезистентность приобретает при ИНСД решающее значение только при нарушении отвечаемости b-клеток на глюкозу вследствие их дефекта. По этой причине подавляющее большинство лиц, страдающих тучностью и периферической инсулинрезистентностью, имеют гиперинсулинемию, но не гипергликемию. При наличии инсулинрезистентности компенсаторно развивается состояние гиперинсулинизма. Однако для стимуляции дефектных b-клеток требуется высокое содержание глюкозы, превосходящие почечный порог. Из-за глюкозурии гипергликемия не может увеличиваться бесконечно. При гипергликемии в 250 мг/дл и выше глюкоза теряется, а секреторные резервы b-клеток не могут быть отмобилизированы полностью. Состояние патологического равновесия достигается при больших или меньших концентрациях инсулина в зависимости от преобладания нсулинорезистентности или дефекта b-клеток, но инсулина всегда недостаточно по отношению к имеющемуся избытку глюкозы в крови. Тяжелый кетоацидоз, который не купируется инсулином, связывают с нсулинорезистентностью. Даже «малые дозы» инсулина могут вызвать повышение его содержание в крови в 4-15 раз, не оказывая терапевтического эффекта. Это послужило основанием для заключения, что нсулинорезистентность в условиях кетоацидоза обусловлена избытком протонов и СЖК.

Дата добавления: 2014-11-24 | Просмотры: 833 | Нарушение авторских прав