 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Механизмы станнированияДля объяснения механизма станнирования было предложено множество гипотез, однако в настоящее время наиболее обоснованными представляются две их них – свободнорадикального повреждения и «кальциевая» (схема 3). Гипотеза свободнорадикального повреждения. Интенсивное образование свободных радикалов в первые минуты реперфузии прямо продемонстрировано с использованием метода магнитно-резонансной спектроскопии. Свободные радикалы при реперфузии ишемизированного миокарда образуются в результате нарушения электронотранспортных цепей митохондрий, а также активации арахидонового каскада, аутоокисления катехоламинов и активации различных НАД(Ф)Н оксидаз. Не исключается их образование под действием ксантиноксидазы, содержание которой в миокарде человека, впрочем, невелико. Свободнорадикальная гипотеза станнирования основана на серии доказательных экспериментов, проведенных группой R. Bolli в конце 80-х годов. В частности, ими было показано, что эффект оглушения миокарда на 50-70% устраняется путем введения ферментативных антиоксидантов (супероксиддисмутазы и каталазы) при введении как до коронароокклюзии, так и непосредственно перед реперфузией. Однако, при введении антиоксидантов через одну минуту после начала реперфузии они уже не оказывали протективного эффекта. Свободные радикалы – высокореакционноспособные соединения, которые неизбирательно повреждают все без исключения компоненты клетки. По меньше мере две группы молекул - белки и липиды – могут являться мишенями для свободнорадикальных реакций, приводящих к денатурации белков, инактивации ферментов и пероксидации полиненасыщенных жирных кислот, содержащихся в сарколемме. Свободнорадикальное повреждение сарколеммы, по-видимому, является ключевым событием в патогенетической цепи, приводящей к станнированию. Показано, что свободные радикалы ингибируют Na+-K+ АТФазу, что приводит к перегрузке клетки натрием и активации Na+-Ca2+ обменника. Таким образом, избыточная продукция активных форм кислорода (АФК) вызывает повышенное поступление кальция в клетку и, в конечном итоге, перегрузку клетки кальцием. В то же время, АФК снижают чувствительность миофиламентов к кальцию путем избирательного повреждения некоторых сократительных белков за счет окисления тиоловых групп. Наконец, АФК обладают способностью повреждать функцию саркоплазматического ретикулума. Кальциевая гипотеза. В широком смысле, кальциевая гипотеза постулирует, что станнирование является результатом нарушений клеточного гомеостаза кальция. Данная гипотеза охватывает три различных механизма: пониженную чувствительность сократительного аппарата кардиомиоцитов к кальцию, кальциевую перегрузку и нарушение электромеханического сопряжения вследствие дисфункции саркоплазматического ретикулума (СР). Под чувствительностью миофиламентов к кальцию в данном контексте понимают способность сократительного аппарата кардиомиоцитов генерировать механическую силу в ответ на поступление кальция.
Кальций играет две принципиально различные роли в патогенезе станнирования. С одной стороны, как химический активатор сокращения, кальций определяет основное проявление станнирования - сократительную недостаточность; с другой стороны, кальций может способствовать дополнительной дисфункции оглушенного миокарда. Механизм, лежащий в основе снижения чувствительности миофиламентов к кальцию, в настоящее время окончательно не установлен, однако имеющиеся данные указывают на структурные изменения одного или нескольких белков миофибрилл. В частности, установлено, что в станнированном миокарде крысы сократительный белок a-актинин и регуляторный белок тропонин I подвергаются мозаичной протеолитической деградации. Эти изменения принципиально являются обратимыми. Частично лизированные сократительные белки замещаются вновь синтезированными; при этом временные рамки, необходимые для белкового синтеза de novo и восстановления функции оглушенного миокарда, в целом совпадают. В ответ на повышение внутриклеточной концентрации кальция активируется группа ферментов, объединенных общим названием кальпаины. Кальпаины широко распространены в клетках различных тканей, в т. ч. в миокарде. Эти ферменты вызывают ограниченный протеолиз, в результате которого из белков образуются крупные полипептидные фрагменты. Показано, что кальпаин I расщепляет тропонин I и тропонин T. Поскольку нельзя исключить, что кальций-индуцируемый протеолиз действительно играет существенную роль в патогенезе станнирования, одним из перспективных подходов к терапии оглушенного миокарда может быть использование ингибиторов кальпаинов. Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 530 | Нарушение авторских прав |
