АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизмы ранней ишемической адаптации

Классическая ишемическая адаптация не связана с усилением коллатерального кровотока и не зависит от белкового синтеза. К настоящему времени накоплено много данных, касающихся клеточных механизмов ФИА. Представляется целесообразным рассматривать в отдельности: 1. Триггерные механизмы, или механизмы запуска ишемической адаптации, 2. Процессы передачи внутриклеточного сигнала (сигнальные механизмы) и 3. Конечные эффекторные механизмы.

Триггеры ишемической адаптации. На роль триггеров ишемической адаптации разными авторами в разное время выдвигалось множество эндогенных биологически активных веществ, однако ни одно из них в настоящее время не может быть признано универсальным триггером ишемической адаптации. В частности, в качестве триггеров классической ишемической адаптации были идентифицированы такие вещества, как аденозин, брадикинин, ацетилхолин, норадреналин. По данным разных авторов важную роль в механизмах ишемической адаптации играют активные формы кислорода, оксид азота, ионы кальция и опиоды. Таким образом, в роли триггеров ишемической адаптации выступает большое количество биологически активных веществ, образующихся во время кратковременного эпизода ишемии – реперфузии.

Внутриклеточные сигнальные системы. Следует отметить, что все предполагаемые триггеры ишемической адаптации реализуют свое действие посредством более универсальных внутриклеточных механизмов. Такие запускающие ишемическую адаптацию молекулы, как ацетилхолин, аденозин и эндогенные катехоламины, взаимодействуя со специфическими рецепторами плазмалеммы эффекторной клетки (кардиомиоцита и/или эндотелиоцита), вызывают сходный эффект, опосредованный G-ингибирующим белком, - угнетение активности аденилатциклазы, что, в свою очередь, способствует транслокации протеинкиназы С из цитозоля к поверхностной мембране. Те же вышеперечисленные вещества стимулируют образование диацилглицерола, который также является активатором протеинкиназы С (ПКС) и, предположительно, тирозинкиназы (ТК).

В последние несколько лет активному изучению подвергаются внутриклеточные механизмы, являющиеся последствиями активации ПКС, а именно активация некоторых представителей семейства ТК, митоген-активируемых протеинкиназ (МАПК), МАПК-активируемых протеинкиназ (МАПКАПК), ядерного транскрипционного фактора κВ и т. д.

К середине 90-х годов Downey и соавт. опубликовали ряд работ, позволивших им сформулировать гипотезу, согласно которой стимуляция различных рецепторов, связанных с G-белками (например, А₁-аденозиновых рецепторов, α₁-адренорецепторов, М-холинорецепторов, В2 рецепторов брадикинина и т. д.), в конечном счете приводит к активации протеинкиназы С. Процесс активации последней включает транслокацию фермента из цитоплазмы к сарколемме, где ПКС, предположительно, фосфорилирует эффекторные белки (например, АТФ-чувствительные калиевые каналы), что обеспечивает повышение толерантности к ишемии. Описанная последовательность событий в контексте защитного эффекта ишемической адаптации получила в западной литературе название “гипотеза Downey”.

Таким образом, многочисленные данные позволяют предположить, что основными внутриклеточными посредниками ишемической адаптации являются системы ПКС, МАПК/МАПКАПК и ТК.

Конечные эффекторы ФИА. Большинство исследователей единодушны в мнении о том, что конечным эффектором в реализации кардиопротективных влияний ишемической адаптации являются именно АТФ-чувствительные калиевые каналы (К_АТФ каналы). В последние годы накапливается все больше данных об участии в ишемической адаптации наряду с сарколеммальными митохондриальных К_АТФ каналов. Для объяснения протективного эффекта активации митохондриальных К_АТФ-каналов предложены две основные гипотезы (рис. 13).

Первая из них связывает возникающий в результате активации К_АТФ-каналов отек митохондрий с оптимизацией окислительного метаболизма. Отек матрикса митохондрий в результате активации К_АТФ-каналов возникает вследствие поступления в митохондрии ионов К⁺. Одновременно функционирует К⁺/Н⁺-противообменник. Вслед за К⁺ в матрикс митохондрии устремляется вода. Отек матрикса сам по себе способен активировать процесс биологического окисления в митохондриях. Показано, что при этом происходит ускорение b-окисления жирных кислот и образования АТФ. Избыточный отек, однако, нарушает функцию митохондрий. Считается, что при значительном увеличении содержания К⁺ в матриксе происходит выведение анионов через анионные каналы внутренней мембраны митохондрий. Упомянутый выход анионов предотвращает избыточный отек матрикса.

В таблице 5 суммированы основные эффекты активации сарколеммальных и митохондриальных К_АТФ каналов в аспекте ее возможного протективного действия.

Таким образом, большое разнообразие триггеров обладает способностью запускать кардиопротективный эффект ишемической адаптации (как инфаркт-лимитирующий, так и антиаритмический), реализуемый через единственный известный к настоящему времени эффектор - К_АТФ каналы.

В последние годы все большее внимание исследователей привлекает возможность воспроизведения ишемической адаптации миокарда у человека с помощью фармакологических препаратов. Профилактическое использование агонистов связанных с G-белками рецепторов (аденозин, опиоиды, катехоламины), к сожалению, затрудняется вследствие быстрого формирования толерантности к ним.

Таблица 5

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 532 | Нарушение авторских прав