АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Классификация хромосомной патологии, ее частота и группы риска по возникновению. Показания для цитогенетического исследования кариотипа.

0,7 % всех живорождённых. В группе хромосомных аномалий принято выделять геномные и хромосомные мутации.

Геномные мутации характеризуются увеличением полного набора хромосом  (полиплоидии) или изменением количества хромосом по одной из пар (анеуплоидии). У человека описано два вида полиплоидий - триплоидии и тетраплоидии, характе-ризующиеся соответственно трех- и четырехкратным увеличением числа гаплоидных наборов хромосом. Анеуплоидии могут выражаться и в увеличении числа хро-мосом одной пары (трисомии и тетрасосомии), и в их уменьшении (моносомии). Полиплоидии, как правило, не совместимы с жизнью и встречаются у абортусов и мертворожденных. Летальным эффектом во внутриутробном периоде обладают и моносомии по всем аутосомам. Наиболее частые геномные мутации у живорожденных — это трисомии по аутосомам и половым хромосомам и моносомии по Х-хромосоме. Существует два основных механизма возникновения анеуплоидий:

1) неправильное расхождение гомологичных хромосом в мейозе, в результате чего в одну половую клетку попадают две хромосомы (это приводит к возникновению трисомной зиготы), а в другую ни одной (зигота окажется моносомной);

2) неправильное расхождение гомологичных хромосом в процессе конъюгации. К нарушению конъюгации хромосом могут приводить некоторые структурные хро-мосомные перестройки, например, пара- и перицентрические инверсии, а также увеличение размеров гетерохроматиновых участков хромосом.

Хромосомные мутации обусловливают различные изменения структуры хромосом. Хромосомные мутации характеризуются значительным разнообразием и могут затрагивать одну или две хромосомы одной или нескольких пар. Наиболее часто в межхромо- сомные перестройки вовлекаются две различные пары хромосом, однако, в редких случаях в хромосомной перестройке могут участвовать несколько пар хромосом.

Необходимое условие возникновения внутрихромосомной структурной перестройки — наличие двух точек разрыва в одном или обоих плечах одной и той же хромосо-мы. Внутрихромосомными могутбытьделеции, дупликации, транслокации и инвер-сии. Именно эти типы внутрихромосомных перестроек выявляются при разных ви-дах патологии человека.

Для образования межхромосомных перестроек, также как и внутрихромосомных, необходимы две точки разрыва. Однако разрывы должны произойти в обеих хромосомах одной пары или в двух хромосомах из разных пар. К межхромосомным перестройкам относятся транслокации и инсерции (вставки участка хромосомы в несвойственное ему место).

Основные межхромосомными перестройками являются транслокации. Выделяют реципрокные и робертсоновские транслокации.

Реципрокные транслокации — это сбалансированные хромосомные перестройки, при которых весь генетический материал сохраняется, а изменения касаются только расположения генов в хромосомах.

У носителей таких транслокаций обычно нет какихлибо клинических проявлений. Однако для их потомства существует определенный риск возникновения хромосомных аномалий. Это связано с возможностью образования несбалансированных гамет во время мейотического деления клеток.

У носителей реципрокной транслокации могут сформироваться четыре типа гамет: 1) с нормальным набором хромосом; 2) и 3) с частичной нуллисомией по одной хромосоме и частичной дисомией по другой хромосоме, вовлеченных в транслокацию; 4) с наличием сбалансированной транслокации.

Вероятность образования каждого из четырех типов гамет одинакова, в связи с чем можно ожидать, что риск рождения детей с несбалансированной хромосомной перестройкой для носителя сбалансированной перестройки составляет не менее 50%. Однако, величина ожидаемого риска значительно завышена, о чем свидетельствуют полученные эмпирические данные. Это связано с существованием механизма элиминации несбалансированных по хромосомному материалу гамет, зигот или эмбрионов. В результате в семьях носителей реципрокных транслоканий значительно повышается риск спонтанного аборта или мертворождения, который достигает 30%.

Транслокации второго типа называют робертсоновскими. В них, как правило, вовлечены акроцентрические хромосомы. Транслокационная хромосома может иметь одну или две центромеры. При наличии двух центромер (такую хромосому называют дицентриком) одна из них супрессирована. В результате разрывов короткие плечи двух хромосом утрачиваются, а их длинные плечи сливаются. Вместо четырех хромосом из двух пар образуются три хромосомы, две из которых нормальные, а одна представлена длинными плечами хромосом обеих пар.

Таким образом, при анализе хромосомного набора в кариотипе носителя такой транслокации обнаруживается 45, а не 46 хромосом. В большинстве случаев носители робертсоновской транслокации не имеют клинических проявлений, так как потеря коротких плеч акроцентрических хромосом может быть компенсирована функци-онированием других генов. У носителей робертсоновской транслокации может сформироваться шесть типов гамет, однако, частота рождения детей с несбалансированными хромосомными перестройками у такого носителя ниже, чем можно было бы ожидать, что связано с элиминацией гамет, зигот или эмбрионов, имеющих хромосомную перестройку.

В большинстве случаев носители таких транслокаций здоровы. Однако у некоторых их потомков, имеющих ту же сбалансированную транслокацию, описано появление пороков развития и интеллектуального дефицита. Это можно объяснить возникновением кроссинговера между гомологичными хромосомами с вовлечением транслоцированного участка. В результате неравного кроссинговера возможно образование микро- делеции и трисомии по определенному хромосомному сегменту, которые и будут причиной появления клинических симптомов.

Существуют особенности проведения медико-генетического консультирования в тех семьях, где один из супругов является носителем робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом одной пары (например, 21/21), когда образуется одна хромосома, представленная только длинными плечами. Хромосомы, состоящие из двух идентичных плеч, называют изохромосомами. Часто они образуются в результате поперечного деления центромеры в метафазе. Существует равная вероятность появления изохромосом по короткому и по длинному плечу, однако при исследовании кариотипа человека изохромосомы подлинному плечу выявляются значительно чаще. Возможно, это связано с тем, что изохромосомы по короткому плечу нестабильны и их носители менее жизнеспособны. Все потомки носителя изохромосомы 21 по длинному плечу будут иметь хромосомные перестройки — моносомию или трисо- мию по вовлеченной в транслокацию хромосоме. Учитывая, что моносомии по аутосомам, как правило, детальны, все живорожденные потомки носителя такой транслокации будут иметь трисомию по хромосоме 21. Таким образом, риск рождения ребенка с синдромом Дауна у носителей робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом из одной 21-й пары будет составлять 100%, что необходимо разъяснить супружеским парам.

Показания к исследованию кариотипа у детей и взрослых следующие:

• малый вес новорожденного при доношенной беременности;

• врожденные пороки развития двух и более органов и систем;

• врожденные пороки развития двух и более органов и систем в сочетании с оли-гофренией;

• недифференцированная олигофрения;

• бесплодие и привычное невынашивание беременности;

• наличие сбалансированной хромосомной перестройки у родителей или сибсов пробандов.

Хромосомные синдромы:

Дауна

Синдром был впервые описан английским врачом Дж. Дауном в 1866 г., а цитогене-тически охарактеризован Ж. Леженом в 1958 г. Это наиболее распространенная хромосомная патология, встречающаяся с частотой 1:700-800 новорожденных. Оба пола поражаются одинаково часто. 95% всех случаев синдрома Дауна представлено регулярной трисомией, возникающей в результате нерасхождения хромосом в мейозе и лишь 5% обусловлено наличием унаследованной от родителей или возникшей de novo робертсоновской транслокацией с вовлечением 21 хромосомы. Наиболее часто (примерно в 80% случаев) нерасхождение хромосом происходит во время первого мейотического деления, причем, в 2/3 случаев в женских половых клетках. Важно отметить, что вероятность нерасхождения значительно возрастает при увеличении возраста женщины. Так, частота рождения детей с синдромом Дауна у 20-летних женщин составляет 1:1800, у 30-летних - 1: 1000, а у 40-летних- 1: 100 новорожденных.

В подавляющем большинстве случаев (98%) выявляется полная форма СД, и лишь 2% больных имеют мозаичный вариант заболевания.

В настоящее время патогенетические механизмы возникновения клинических симптомов при увеличении хромосомного материала окончательно не расшифрова-ны. Предполагают, что ключевая роль в возникновении умственной отсталости при СД принадлежит увеличению дозы гена фермента супероксиддисмутазы, локализо-ванного в области q22.3.

Клинические симптомы СД очень специфичны и позволяют диагностировать болезнь уже в родильном доме. Больные имеют характерное уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий нос с плоской спинкой, макроглоссию, брахицефалию, низко расположенные, как правило, деформированные ушные раковины. Еще одно проявление СД — изменение дерматоглифики: присутствие длинной поперечной складки на ладонях и двух кожных складок на мизинце. Кисти больных обычно короткие и широкие с клинодаюгилией мизинцев. Пороки сердца отмечаются у 53% больных, пороки развития желудочно-кишечного тракта — у 15% пораженных, аномалии почек выявляются лишь в 6% случаев. Для всех больных характерна мышечная гипотония и снижение роста, у взрослых, как правило, обнаруживается избыточный вес тела. Наиболее важный симптом при СД - олигофрения различной степени тяжести. Дети с СД обычно ласковы, терпеливы, послушны, что в ряде случаев, при использовании специальных обучающих программ приводит к овладению ими навыков самообслуживания, определенной социальной адаптации и даже освоению облегченной школьной программы. Продолжительность жизни больных с СД, как правило, снижена, они редко доживают до 40-летнего возраста, что связано со снижением клеточного и гуморального иммунитета, нарушением процессов репарации ДНК и формированием признаков преждевременного старения в мозге больных. Смерть часто наступает от сердечной недостаточности, интер- куррентных инфекций, а в ряде случаев онкологических заболеваний, прежде всего, лейкемии.

Диагностика заболевания осуществляется на основании клинического осмотра и анализа кариотипа больного. В случае выявления регулярной трисомии по 21-й хромосоме исследование кариотипа родителей больного не проводят. При обнаружении транслокационной формы заболевания этот этап медико-генетического консультирования семьи абсолютно необходим. Профилактика заболевания осуществляется на основании дородовой диагностики, основанной на цитогенетическом и ультразвуковом обследовании плода (гл. 25). Такое обследование необходимо проводить в двух случаях:

1) если беременная женщина старше 35 лет (в связи со значительным увеличением риска возникновения хромосомных перестроек в этом возрасте);

2) если у одного из родителей больного выявлена робертсоновская транслокация с вовлечением 21 хромосомы.

Патау

Синдром был впервые описан К. Патау в 1960 г. Частота встречаемости синдрома не превышает 1:6000 новорожденных, оба пола поражаются с равной частотой. Так же как и при других формах полных трисомий, дети с СП рождаются с пренатальной гипотрофией, в результате беременности, осложненной многоводием. Клинические признаки синдрома достаточно специфичны и позволяют уже при рождении заподозрить наличие СП. К ним относятся: микроцефалия, тригоноцефалия, расщелина губы и неба, узкие глазные щели, широкий нос с запавшей переносицей, микрофгальмия, дефекты скальпа, а также поли- и синдактилия кистей и/или стоп (рис. 20.4.). Достаточно часто встречаются выраженные пороки развития мозга в виде голопрозэнцефалии, аринэнцефалии, гипоплазии мозжечка и сердца в виде дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок. С различной частотой у больных отмечаются пороки почек, половых органов и кишечника. Тяжелые пороки развития приводят к ранней гибели больных с СП, продолжительность жизни которых редко превышает 1 год. Дети, доживающие до 2—3 летнего возраста, имеют выраженную степень умственной отсталости.

Дата добавления: 2015-10-20 | Просмотры: 726 | Нарушение авторских прав