АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Аллерген–специфическая иммунотерапия

Аллерген-специфическая иммунотерапия начинает свою историю с 1911 г., когда она была использована для лечения поллиноза (сезонного аллергического ринита). Этот метод лечения состоит во введении в организм пациента возрастающих доз того аллергена, к которому у него выявлена повышенная чувствительность и который ответственен за клинические проявления заболевания. Целью лечения является снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена – специфическая гипосенсибилизация.
Со времени появления аллерген-специфической гипосенсибилизирующей терапии (аллерген-специфической иммунотерапии – АСИТ) накоплен огромный опыт ее клинического применения. Этот метод превратился в один их наиболее научно оправданных и широко используемых эффективных методов лечения аллергических заболеваний, в первую очередь тех, которые связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии – сезонных и круглогодичных риноконъюнктивитов, атопической бронхиальной астмы.
АСИТ ядами перепончатокрылых применяется около 20 лет и принята во всем мире как стандартный метод медицинской помощи пациентам, страдающим анафилактическими реакциями на ужаление перепончатокрылыми.

Лечебные аллергены
В России для АСИТ используются водно-солевые экстракты, представляющие собой смесь аллергенных и не аллергенных материалов, депонированные и модифицированные формы лечебных аллергенов. Применяются они для лечения как ингаляционных форм аллергических заболеваний, так и анафилактических реакций на ужаление перепончатокрылыми. Депонированные и модифицированные лечебные аллергены обладают меньшей аллергенностью и большей иммуногенностью, в связи с чем показали себя более эффективными средствами с меньшим количеством побочных эффектов, регистрируемых в процессе АСИТ. Можно использовать также смеси водно-солевых экстрактов, учитывая возникающие при этом две проблемы. Во-первых, концентрация каждого из аллергенов в смеси уменьшается, что затрудняет достижение оптимальной дозы главного аллергена. Во-вторых, эффект АСИТ смесью аллергенов наступает позже в связи с более поздним достижением оптимальной дозы.
Необходимо помнить, что не следует смешивать неродственные аллергены, так как они могут обладать взаимно подавляющей активностью (например, пыльцевые аллергены деградируют при смешивании с аллергенами из клещей домашней пыли, плесеней, тараканов).

Механизм АСИТ
Классические и распространенные проявления аллергии, которые подлежат АСИТ, представлены заболеваниями, связанными с образованием в организме аллергических антител, принадлежащих к иммуноглобулину класса Е (IgE). В случае поступления во внутреннюю среду организма аллергена последний фрагментируется в антиген-представляющих клетках до упрощенных пептидов, которые затем представляются этими клетками Т-клеткам помощникам (Th-клеткам), имеющим профиль Тh2-клеток. Образовавшиеся IgE-антитела фиксируются на имеющих к ним очень высокое сродство специализированных рецепторах, расположенных на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани. Таким образом, вооруженные IgE-антителами тучные клетки становятся готовыми к распознаванию аллергена, если он повторно сможет поступить во внутреннюю среду организма. При повторном поступлении аллерген связывается IgE-антителами, происходит активация тучных клеток, в результате чего из них секретируются медиаторы (гистамин, простагландин D2, лейкотриены С4, D4, Е4), фактор активации тромбоцитов (FAT), триптаза и др., которые вызывают повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции (см. рисунок), развивающейся в течение первых минут после действия аллергена.
Помимо указанных действий, высвобожденные медиаторы привлекают в зону аллергической реакции другие клетки-участники: базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, нейтрофилы. Пришедшие в эту зону дополнительные клетки-участники аллергической реакции активируются, в результате чего также секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы. Действие этих клеток и их медиаторов формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Поздняя фаза обусловливает поддержание аллергического воспаления в ткани, хронизацию процесса, формирование и усиление аллерген-неспецифической тканевой гиперреактивности, выражающейся в повышении чувствительности уже не только к конкретному аллергену, но и к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям: дымам, газам, резким запахам и пр. (см. рисунок).
Таблица 3. Основные эффекты воздействия ГКС на клетки, участвующие в аллергическом ответе

Аллерген-специфическое лечение имеет принципиальные преимущества перед всеми другими методами терапии аллергии, так как действует не на симптомы заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез заболевания и потому влияет на все патогенетические звенья аллергического процесса.
Клиническая эффективность АСИТ достигает 80–90% и выражается в торможении внешних проявлений заболевания и уменьшении потребности в лекарственных препаратах, что обусловлено следующими, по крайней мере тремя, особенностями действия АСИТ:
1. Формируется снижение тканевой (органной) чувствительности к аллергенной экспозиции, что многократно подтверждено, помимо клинических наблюдений, проведением провокационных проб с аллергеном.
2. Возникает снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, что, в частности, устанавливается по снижению чувствительности к разным медиаторам аллергии.
3. Клинически эффективная АСИТ сопровождается угнетением признаков аллергического воспаления.
Снижение неспецифической тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие, так же как и специфическая гипосенсибилизация, удерживаются на протяжении длительного (многолетнего) периода наблюдений после завершения АСИТ.
АСИТ обладает таким терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического процесса и отсутствует у известных фармакологических препаратов, в том числе у имеющих полифункциональную активность. Действие АСИТ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Тh2-типа на Тh1-тип, тормозит как раннюю, так и позднюю фазы IgE-опосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность. Еще раз следует подчеркнуть, что АСИТ принципиально отличает от фармакотерапии способность длительно сохранять лечебный эффект после завершения курсов лечения.

Клиническая эффективность АСИТ
За 90-летний период применения АСИТ накоплен огромный клинический опыт, свидетельствующий о ее высокой лечебной эффективности. По данным многочисленных исследований предыдущего периода, в том числе проведенных в нашей стране, положительный терапевтический эффект АСИТ достигается в 80–90% случаев и более. Столь высокого уровня терапевтической эффективности удается добиваться при соблюдении целого ряда условий, в частности:

· правильном подборе пациентов с четко установленной IgE-зависимой природой заболевания;

· ограниченном числе аллергенов, которые имеют значение в клинической симптоматике заболевания у данного пациента;

· использовании коммерческих стандартизованных лечебных форм аллергенов;

· склонности пациента к проведению АСИТ и настроенности на выполнение повторных курсов лечения.

Данные предыдущих лет о высокой лечебной эффективности АСИТ подтверждены в последнее время в специальных работах, выполненных на принципах доказательной медицины. Эти исследования представляли собой двойные слепые, плацебо-контролируемые испытания на рандомизированных группах пациентов, подобранных на основании четких клинических критериев и результатов аллергологической специфической диагностики, с использованием стандартизованных очищенных аллергенов, с достижением оптимальной поддерживающей дозы аллергена (порядка 5–20 мкг главного аллергена на инъекцию для таких аллергенов, как аллергены пыльцы сорняков, трав, ядов перепончатокрылых) и при условии достаточной продолжительности (завершенности) курсов лечения. Эти исследования касались АСИТ ингаляционными аллергенами (пыльцевыми, клещевыми, эпидермальными, грибковыми) и аллергенами из ядов перепончатокрылых.
Основные выводы этих исследований, характеризующие клиническую эффективность АСИТ, могут быть сведены к следующему:

· Эффективная АСИТ приводит к снижению чувствительности пациента к данному аллергену, выявляемой проведением аллерген-специфических провокационных проб, к исчезновению клинической симптоматики в период естественного воздействия аллергена или к уменьшению ее выраженности и к сокращению потребности в противоаллергических лекарственных препаратах.

· АСИТ высокоэффективна при аллергических сезонных и круглогодичных ринитах (риноконъюнктивитах) и при атопической бронхиальной астме.

· В отличие от всех существующих методов лечения аллергических заболеваний положительный эффект от АСИТ сохраняется на длительный (как минимум в течение нескольких лет) период.

· Чем в более раннем возрасте пациента и чем при более ранних стадиях заболевания проведена АСИТ, тем выше ее лечебное действие.

· Своевременно проведенная эффективная АСИТ предупреждает переход более легких форм заболевания в более тяжелые и трансформацию аллергического ринита в бронхиальную астму.

· Клинически лечебное действие АСИТ достигается при завершении повторных (3–5) курсов лечения, но может проявиться после 1-го курса.

Место АСИТ в системе противоаллергического лечения
Давно признанным и обоснованным положением аллергологии является то, что первым обязательным этапом противоаллергического лечения должно быть проведение комплекса мероприятий, направленных на исключение или ограничение аллергенного воздействия на пациента. Если элиминационные меры недостаточны, то проведение АСИТ становится необходимым, разумеется, при соблюдении упомянутых выше условий.
Фармакотерапия аллергических заболеваний располагает в настоящее время несколькими группами противоаллергических лекарственных препаратов, которыми можно эффективно контролировать симптомы заболевания. Однако, с одной стороны, применение фармакологических препаратов не должно заменять АСИТ, а с другой – АСИТ предусматривает дополнительное использование и фармакологических средств, если в том возникает потребность. Приводимое в ряде международных и национальных рекомендаций предложение приступать к проведению АСИТ только в тех случаях, когда фармакотерапия неэффективна, не может быть принято, поскольку АСИТ тем эффективнее, чем раньше она начата. Кроме того, как указано выше, своевременно проведенная АСИТ позволяет, во-первых, предупредить переход более легких форм заболевания в более тяжелые, а во-вторых, снижает (или даже полностью устраняет) потребность в лекарственных препаратах. Наконец, после завершения АСИТ удается добиться многолетней ремиссии, чего нельзя достигнуть лекарственными средствами. К сказанному следует добавить и еще один аргумент: АСИТ распространяет свое действие на все звенья аллергического процесса:
– влияет на собственно иммунологическое звено, на эффекторные клетки (на тучные клетки) ранней фазы, на клетки-участники поздней фазы аллергического ответа;
– снижает не только аллерген-специфическую тканевую чувствительность, но и неспецифическую тканевую гиперреактивность;
– предупреждает расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность.
Ни одно фармакологическое лекарственное средство не обладает таким полифункциональным действием. Именно в силу этих важных обстоятельств в отечественной аллергологии давно сложилось мнение о необходимости как можно более раннего начала аллерген-специфического лечения.

Безопасность АСИТ
В ходе проведения АСИТ в ответ на введение аллергена могут возникнуть нежелательные побочные эффекты в виде местных или системных реакций.
К местным реакциям относят те, которые возникают в месте введения аллергена и характеризуются местной гиперемией, иногда чувством зуда в области инъекции, признаками отека ткани. Эти реакции возникают в пределах первых 30 мин, хотя следует иметь в виду, что они могут возникнуть и в более отдаленные сроки. Возникновение местных реакций является поводом для коррекции дозы аллергена (ее уменьшения) при последующем введении.
Системные реакции – это реакции, возникающие вне области введения аллергена. Если эти реакции возникают, то они проявляются в пределах нескольких минут после инъекции аллергена и в редких случаях – спустя 30 мин. Обоснованным является подразделение системных реакций на не угрожающие жизни пациента и угрожающие (анафилактический шок, отек жизненно важных органов – отек гортани). К системным реакциям могут быть отнесены такие, как головная боль, боли в суставах, ощущение дискомфорта. К умеренным признакам системных реакций относят легкие проявления ринита или бронхиальной астмы (пиковая скорость выдоха не ниже 60% от должной величины или от показателя пациента в период стойкой ремиссии), хорошо контролируемые соответствующими лекарственными препаратами (HI-антагонистами или ингаляционными бета2-агонистами). Более выраженной степени реакции соответствуют признаки крапивницы, отека Квинке, нарушение бронхиальной проходимости (показатели пиковой скорости выдоха ниже 60% от должной величины или от показателя пациента в период стойкой ремиссии), контролируемые соответствующим лечением. Угрожающие жизни реакции требует проведения интенсивной терапии. При возникновении системных реакций обязательным является пересмотр программы СИТ для данного пациента.
Хотя существуют указания на то что время наступления системных реакций коррелирует с их тяжестью, следует иметь в виду, что эти реакции могут возникнуть и через 30–60 мин после инъекции аллергена. Размер местной реакции не является надежным предсказателем системной реакции. В ряде исследований, обобщающих большое число наблюдений, показано, что большее число случаев системных реакций возникало в отсутствие предшествующей сильной местной реакции.
Анализ системных реакций показывает, что в большинстве случаев они возникали вследствие отклонения от принятых правил проведения АСИТ.
Основными причинами развития системных реакций во время проведения АСИТ являются следующие.
1. Нарушение протокола проведения АСИТ:

· ошибка в используемой дозе аллергена;

· использование в ходе АСИТ аллергена из нового флакона (переход на другую серию, с другой аллергенной активностью);

· введение аллергена больным бронхиальной астмой в период клинических проявлений заболевания;

· введение очередной лечебной дозы аллергена на фоне обострения заболевания (в том числе не только аллергического).

2. Чрезвычайно высокая степень повышенной чувствительности пациента (и, соответственно, недостаточно скорректированный режим доз).
3. Одновременное использование пациентами бета-блокаторов.
По отношению к многомиллионному числу инъекций аллергенов, осуществляемых ежегодно во всем мире, частота возникновения нежелательных системных реакций является низкой. Проблемы, связанные с возникновением осложнений АСИТ в виде тяжелых системных реакций, появляются в тех странах, где к проведению АСИТ допускают не только врачей специалистов (аллергологов), но и врачей других специальностей, и врачей общей практики (семейных врачей). В странах, в которых АСИТ выполняют только специалисты, имеющие опыт и узаконенное право проведения такого лечения, а само лечение осуществляется в специализированных медицинских учреждениях, имеющих необходимые средства для лечения возможных побочных эффектов, системные реакции, если и возникали, то не приводили к серьезным последствиям. В связи с вышеизложенным, обязательным правилом является следующее: АСИТ (аллерген-специфическая гипосенсибилизация) должна выполняться только обученными специалистами (врачами аллергологами), имеющими опыт проведения этого лечения, в условиях аллергологического кабинета или стационара.
Обязанностью врача общего профиля является направление пациента с установленным диагнозом аллергического заболевания или с подозрением на таковой к врачу аллергологу для решения, в частности, вопроса о проведении АСИТ.

Методы аллерген–специфической иммунотерапии
Основным методом АСИТ является классический парентеральный, заключающийся в подкожном введении возрастающих доз аллергена по специально разработанным схемам в зависимости от вида вводимого аллергена и индивидуальной чувствительности пациента. Кроме того, описаны следующие методы АСИТ:

· пероральный, предусматривающий одномоментное проглатывание специально приготовленного аллергена в каплях, капсулах или таблетках;

· сублингвальный, при котором аллерген удерживается сублингвально в течение 1–2 мин, а затем проглатывается или выплевывается;

· интраназальный, при котором водная или порошкообразная форма аллергена вводится в нос с помощью специального устройства или пипетки;

· эндобронхиальный, заключающийся в доставке жидкого или порошкообразного аллергена в бронхи с помощью специального ингалятора.

Назначение АСИТ
АСИТ аллергенами из яда перепончатокрылых является единственным эффективным методом лечения анафилактических реакций на ужаление этими насекомыми. Наличие у пациента такого заболевания является абсолютным показанием к назначению АСИТ (1). Следует соблюдать следующие правила при лечении ядами перепончатокрылых:
– исключить возможность ужаления в процессе АСИТ,
– всегда иметь противошоковый набор медикаментов и инструментов при производстве инъекции аллергена из яда перепончатокрылых.
Противопоказания к АСИТ аллергеном из яда перепончатокрылых очень ограничены, к абсолютным противопоказаниям относят тяжелые иммунопатологические и иммунодефицитные состояния, онкологические и психические заболевания.
АСИТ ингаляционными аллергенами позволяет уменьшить симптомы болезни и потребность в медикаментах, требующихся для контроля клинического состояния больных аллергическими риноконъюнктивитами и атопической бронхиальной астмой.
АСИТ при ингаляционной аллергии назначают:

· при доказанной IgE-зависимой природе заболевания;

· с учетом того, что за развитие клинических проявлений заболевания ответственны именно эти аллергены;

· при проведении элиминационных мероприятий до начала лечения;

· с учетом и, при необходимости, терапией потенциальных обострений интеркуррентных болезней.

АСИТ назначается пациентам:

· с аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом);

· с легкой и среднетяжелой формой бронхиальной астмы, при показателях FEV1 более 70% от должных величин после адекватной фармакотерапии;

· с симптомами болезни, не контролируемыми в должной степени после элиминации аллергенов и фармакотерапии;

· имеющим как бронхиальные, так и риноконъюнктивальные симптомы;

· отказывающимся от длительного (постоянного) приема фармакологических препаратов;

· с нежелательными побочными эффектами фармакотерапии.

Противопоказания к АСИТ:

· тяжелые иммунопатологические состояния и иммунодефициты;

· онкологические заболевания;

· тяжелые психические расстройства;

· лечение бета-блокаторами, включая топические формы;

· невозможность соблюдения пациентом схемы назначенного лечения;

· тяжелая форма бронхиальной астмы, неконтролируемая фармакотерапией (FEV1 менее 70% после проведения адекватной фармакотерапии);

· сердечно-сосудистые заболевания, при которых возможны осложнения при использовании адреналина (эпинефрина);

· дети до 5 лет.

Беременность не является противопоказанием для проведения АСИТ, но, в основном, лечение не следует начинать в этот период.

Совершенствование АСИТ
Совершенствование АСИТ и лечебных форм аллергенов направлено, с одной стороны, на снижение способности лечебных препаратов вызывать аллергические реакции, а с другой – на сохранение или усиление их иммуногенных свойств. Это необходимо для повышения терапевтической эффективности АСИТ и улучшения профиля безопасности лечебных форм аллергенов.
Для достижения такой цели используют как изменения способов введения и доставки лечебных аллергенов, так и разнообразные методы модификации самих аллергенных начал.
В Институте иммунологии Минздрава РФ на протяжении ряда лет выполнялись работы по направленной модификации иммуногенных и аллергенных свойств распространенных аллергенов путем получения комплексных соединений молекул аллергенов и иммуностимуляторов. Результатом этих работ явилось создание лечебных препаратов на основе аллергоидов пыльцевых аллергенов и иммуностимулятора полиоксидония. Эти препараты в настоящее время проходят клинические испытания.
Разработка этих новых и высокоактуальных научных направлений обеспечит повышение эффективности аллерген-специфической терапии, еще более укрепит и расширит ее использование в комплексе противоаллергических лечебных и профилактических мероприятий.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 680 | Нарушение авторских прав