АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Характеристика подкожного, внутримышегного и внутривенного путей введения лекарственных веществ

Внутримышечный путь

Внутривенный путь

Скорость

наступления

эффекта

Длительность действия

Сила действия лекарства

Стерильность препарата и асептичность процедуры

Растворитель

Растворимость препарата

Отсутствие раздражающе­го действия

Изотоничность (изоосмотич- ность) раство­ра

Для большинства лекарств, вво­димых в водных растворах, че­рез 10—15 мин

Меньше, чем при пероральном приеме

В среднем в 2—3 раза выше, чем при пероральном приеме той же дозы

Строго обязательны

Вода, нейтраль­ное масло

Обязательна Не обязательна, можно вводить взвеси

Обязательно Всегда желатель­но, иначе инъек­ции болезненны, возможны асеп­тические абсцес­сы

Обязательна, резко гипо- и ги­пертонические растворы вызы­вают некрозы ткани

Максимальная, час­то в момент инъек­ции

Меньше, чем при под­кожном и внутримы­шечном введении

В среднем в 5—10 раз выше, чем при пер­оральном приеме

Строго обязательны

Только вода, в иск­лючительных случа­ях ультраэмульсии заводского изготов­ления

Строго обязательна

Желательно, иногда игнорируется, тогда вену «промывают» теплым физиологи­ческим раствором

Не обязательна, если вводятся небольшие объемы раствора (до 20—40 мл)

Поскольку основные характеристики этих путей даны в таблице 2 (ее нужно внимательно изучить), можно обойтись лишь краткими комментариями и сведениями, не отражен­ными в ней.

Внутримышечный путь. Введение этим способом ме­нее болезненно, чем инъекция в подкожную клетчатку. Наи­более быстро резорбция идет из дельтовидной мышцы пле­ча, чаще же в практике ее делают в наружный верхний квадрант ягодичной мышцы (она более объемна, что важно при многократных инъекциях). При введении масляных растворов или взвесей необходимо предварительно убедить­ся, что игла не попала в сосуд. В противном случае возмож­на эмболия сосудов с тяжелыми последствиями. Всасывание можно ускорить наложением грелки или, напротив, замед­лить пузырем со льдом.

Подкожный путь. Его обычно используют при оказании неотложной помощи на месте катастрофы для инъекций обез­боливающих, сосудосуживающих, психоседативных средств, противостолбнячной сыворотки и т. п. Это обычный путь для введения инсулина. В медицине катастроф могут использовать­ся шприц-тюбики одноразового применения. Для массовой вакцинации в короткие сроки созданы безыгольные инъекто- ры, которые за счет высокого давления, создаваемого в при­боре, позволяют вводить вакцину без нарушения кожного по- крош. Эта процедура весьма болезненна.

Лекарственные вещества быстрее всасываются из под­кожной клетчатки передней стенки живота, шеи и плеча. В критических случаях, когда внутривенный путь уже задей­ствован или труднодоступен (обширные ожоги), подкожный способ используют для борьбы с обезвоживанием, электро­литным и щелочно-кислотным дисбалансом, для паренте­рального питания. Производят длительное капельное влива­ние в подкожную клетчатку (места инъекций чередуют), скорость которого должна соответствовать скорости всасы­вания раствора. За сутки таким путем удается ввести до 1,5—2 л раствора. Скорость резорбции можно существенно повысить добавлением во вливаемую жидкость препарата гиалуронидазы (лидазы). Растворы (солей, глюкозы, амино­кислот) обязательно должны быть изотоническими.

Внутривенный путь. Таким путем обеспечивается наи­более быстрое и полное воздействие лекарственного вещества на организм. Вместе с тем этот путь требует особой ответст­венности, чисто практической умелости, осторожности и зна­ния свойств вводимого препарата. Здесь в короткий срок до­стигаются максимальные (пиковые) концентрации вещества в сердце, высокие — в ЦНС, лишь затем происходит его рас­пределение в организме. Поэтому во избежание токсического эффекта инъекции ядовитых и сильнодействующих лекарств следует производить медленно (2—4 мл/мин) в зависимости от фармакологических свойств препарата после предваритель­ного разведения ампульного раствора (обычно 1—2 мл) рас­твором натрия хлорида или глюкозы. Недопустимо наличие в шприце пузырьков воздуха в связи с опасной для жизни воздушной эмболией. К некоторым препаратам может наблю­даться сенсибилизация (т. е. они стали для больного аллерге­нами) или генетически обусловленная повышенная чувстви­тельность (идиосинкразия). Помимо предварительного опроса больного и его близких, проведения внутрикожных проб час­то требуется отказ от некоторых препаратов (новокаин, пени- циллины и др.). Идиосинкразия вызывает молниеносное раз­витие токсических реакций, предсказать которые невозмож­но. Поэтому инъекции особо опасных в этом отношении веществ (йодсодержащие рентгенконтрастные препараты, хи­нин и др.) производят в два этапа: вначале вводят пробную дозу (не более ^г/₁₀ общей) и, убедившись в достаточной пере­носимости препарата, через 3—5 мин инъецируют остальное количество.

Введение лекарств в вену должно выполняться врачом или под его наблюдением при постоянном контроле за реак­цией пациента. Если установлена система для вливания, то введение дополнительных лекарств производят через нее. Иногда для инъекций используют постоянный (на несколь­ко дней) внутривенный катетер, который в интервалах меж­ду введениями заполняют слабым раствором гепарина и за­тыкают стерильной пробкой. Для внутривенных инъекций пользуются тонкими иглами и всячески избегают просачи­вания крови в ткани, что может привести к раздражению и даже некрозу паравенозной клетчатки, воспалению вены (флебиту).

Некоторые вещества оказывают на стенку вены раздража­ющее действие. Их следует предварительно сильно развести в растворе для вливания (солевом, глюкозы) и вводить капель- но. Для осуществления капельных внутривенных вливаний существуют специальные системы разового пользования, ко­торые снабжены капельницами с затворами, позволяющими регулировать скорость вливания (обычная — 20—60 капель в мин, что соответствует примерно 1—3 мл/мин). Для медлен­ного введения в вену более концентрированных растворов иногда используют также специальные аппараты — инфузато- ры, позволяющие производить длительное введение раствора препарата со строго постоянной заданной скоростью.

Внутриартериальный дуть. Требования к лекарствам, вводимым внутриартериально, в полость левого желудочка сердца, субарахноидально и в губчатое вещество кости, в об­щем совпадают с теми, которые предъявляются к препара­там, назначаемым в вену.

К введению лекарств в артерию прибегают со специаль­ными целями, когда необходимо создать в снабжаемой ею ткани, органе большую концентрацию препарата (например, антибиотика, противоопухолевого средства и др.). Достиг­нуть подобных концентраций вещества в органе при иных путях введения вследствие побочных реакций невозможно. В артерию вводят также сосудорасширяющие средства при обморожениях, эндартериите, с целью рентгеновского иссле­дования регионарных сосудов и в ряде других случаев.

Следует иметь в виду, что стенки артерий, в отличие от венозных, содержат значительные количества связанных ка- техоламинов (норадреналин, адреналин), которые при вве­дении веществ с раздражающими свойствами могут осво­бождаться и вызвать стойкий спазм сосуда с некрозом снаб­жаемой ткани. Внутриартериальные инъекции осуществляет только врач, как правило, хирург.

Внутрикостный путь. По скорости распределения ве­щества в организме этот путь приближается к внутривенно­му (недопустимо введение взвесей, масляных растворов, пу­зырьков воздуха). Используют его иногда в травматологии для регионарного обезболивания конечности (введение местного анестетика в эпифиз кости и наложение жгута вы­ше места введения). Этим приемом пользуются довольно редко, гораздо чаще к внутрикостному введению лекарств, плазмозамещающих жидкостей и даже крови прибегают вы­нужденно при обширных ожогах, в том числе у детей (вве­дение в пяточную кость). Пункция кости весьма болезненна и требует местного обезболивания по ходу иглы. Последняя может оставляться в кости для повторных вливаний, для че­го ее заполняют раствором гепарина и закрывают пробкой.

Внутрисердечный путь. Такой способ введения ле­карств (как правило, адреналина) практикуется лишь в од­ном случае — при экстренной терапии остановки сердца. Инъекцию производят в полость левого желудочка и сопро­вождают массажем сердца. Задача — восстановить работу си- ноаурикулярного узла, ведущего ритм, — достигается «про­талкиванием» препарата в коронарные сосуды, для чего и необходим массаж.

Субарахноидальный путь. Его используют для введе­ния в спинномозговой канал с проколом оболочек мозга местных анестетиков или морфиноподобных аналгетиков (спинномозговая анестезия), а также при химиотерапии ме­нингитов — инфекций, гнездящихся в мозговых оболочках и труднодоступных для препаратов (пенициллины, аминогли- козиды и др.), вводимых другими способами. Инъекции обычно делают на уровне нижних грудных — верхних пояс­ничных позвонков. Процедура достаточно деликатная тех­нически и производится опытным анестезиологом или хи­рургом. Если количество вводимого раствора превышает 1 мл, через иглу предварительно выпускают такой же объ­ем спинномозговой жидкости. Для пункций целесообразно применять тонкие иглы, так как отверстие в твердой мозго­вой оболочке плохо затягивается и через него сочится в ткани ликвор. Это вызывает изменение внутричерепного давления и тяжелые головные боли.

Близок к нему по технике эпидуральный способ введе­ния лекарств, когда игла вводится в спинномозговой канал, но твердая оболочка спинного мозга не прокалывается. Та­ким путем для анестезии корешков спинного мозга обычно вводятся растворы местных анестетиков (лидокаин и др.) для надежного обезболивания органов, тканей ниже уровня инъекции в послеоперационном периоде и в других случаях. Через иглу в эпидуральное пространство может вводиться тонкий катетер, и вливание раствора анестетика повторяют по мере необходимости.

Все инъекционные способы введения лекарственных ве­ществ требуют не только стерильности препаратов и инстру­ментария, но и максимального соблюдения всех требований асептики при выполнении, казалось бы, даже простых про­цедур.

Ингаляционный путь. Этим путем пользуются в хи­рургии для ингаляционного наркоза, но значительно чаще его используют для воздействия на мускулатуру бронхов при астме, для лечения нагноительных процессов в бронхах и легких, воспаления слизистой трахеи, глотки, проведения кислородотерапии. Ингаляции лекарств производят с помо­щью специальной аппаратуры (от простейших спрей-бал­лончиков для самостоятельного применения больным до стационарных аппаратов). С током воздуха в дыхательные пути поступают лекарственные вещества в виде газов (кис­лород, закись азота и пр.), паров (эфира, фторотана, эфир­ных масел из растительного сырья и т. п.) или аэрозолей. Последние, пожалуй, по частоте применения доминируют. Глубина их проникновения в дыхательные пути во многом зависит от размеров частиц. Частицы величиной 0,5—5 мкм легко проникают в бронхиолы и легочную ткань и оказыва­ют максимальный эффект на этот отдел дыхательного трак­та (разумеется, при активном их вдыхании). Они являются оптимальными для купирования приступов бронхоспазма. Более крупные частицы (от 5 до 20 мкм) оседают в брон­хах — в форме таких аэрозолей целесообразно использовать антибиотики и другие химиотерапевтические средства при лечении инфицированных очагов воспаления (бронхиты, бронхоэктатическая болезнь и пр.). При дальнейшем увели­чении размеров частиц они оседают на слизистой трахеи и верхних дыхательных путей, поэтому такие аэрозоли (ча­стицы 20—50 мкм) более выгодны при трахеитах, ларинги­тах, ангинах. Конечно, для воздействия на слизистую носо­глотки и полости рта, трахею можно использовать и тонкие аэрозоли, но в этом случае они не должны вдыхаться боль­ным во время ингаляции.

Как известно, в легких осуществляется очень тесный контакт вдыхаемого воздуха с кровью. Если учесть к тому же огромную альвеолярную поверхность (150—200 кв. м у взрослого), станет понятной быстрота резорбции лекарств, вводимых ингаляционным путем. Это прежде всего относит­ся к газам, парам и очень тонким аэрозолям (менее 1 мкм), которые сразу же проникают в альвеолы. Некоторые лекар­ственные вещества (например, гепарин, кромолин, бекломе- тазон и др.) могут сорбироваться эпителием бронхиол и легких, накапливаться там и действовать длительно, другие частично подвергаются обезвреживанию.

Накожный способ. Кожа представляет собой, пожалуй, наиболее сложный барьер, отделяющий внутреннюю среду человека от внешней, часто неблагоприятной и агрессивной. Как орган она выполняет и ряд других функций (теплооб­мена, выделения, дыхания), рассмотрение которых выходит за рамки темы. Внешний эпидермальный слой кожи состоит из многочисленных ороговевших клеток, связанных цемен­тирующим веществом, в состав которого входят гиалуроно- вая и хопдроитинсерные кислоты. Фермент гиалуронидаза (лидаза) способен вызывать деполимеризацию гиалуроновой кислоты и увеличивать проницаемость кожи для химиче­ских агентов. Эпидермальные клетки содержат значитель­ные количества липидов и белок кератин. Последний очень устойчив к действию ферментов, слабых кислот, нераство­рим в воде, спирте, эфире, но гидролизуется щелочами. Поэтому щелочные растворы довольно легко вызывают размягчение кожи. Подлежащий дермальный слой очень богат капиллярами, может рассматриваться как пористая мембрана, не представляющая препятствия для проникно­вения лекарств.

Поверхность кожи покрыта очень тонкой (7—10 мкм) пленкой липидо-водной эмульсии, представляющей собой комбинацию секретов сальных и потовых желез (эфиры хо­лестерина, триглицериды жирных кислот, вода, соли, азоти­стые шлаки обмена). Анатомическая связь глубоких слоев кожи с поверхностью осуществляется через потовые и саль­ные железы, где барьер истончается до однослойного эпите­лия, и через волосяные фолликулы.

Кожа в целом ведет себя как более.или менее (в желе­зах) мощная липидная мембрана. Гидрофильные вещества (сахара, ионы и др.) не всасываются кожей и действуют по­верхностно (это относится и к большинству антисептиче­ских веществ, антибиотиков). Липофильные вещества (спирт, стероидные гормоны, анестезин и пр.) проникают пропор­ционально их растворимости в жирах, но медленно.

Всасывание лекарств через поврежденную кожу (мацера­ция, пролежни, трещины, ожоги, механические повреждения и т. п.) резко усиливается.

Проникающая способность во многом зависит от харак­тера основы, на которой приготовлено лекарство. Из масля­ных основ ближе по составу к кожному салу человека стоят ланолин, свиной жир, спермацет. На их основе мази, лини­менты (особенно с щелочным компонентом), гели, различ­ные кремы обладают большей проникающей способностью. Очень активно лекарства всасываются, если они приготовле­ны на универсальном растворителе — диметилсульфоксиде. К тому же сам он обладает заметным противовоспалитель­ным, противоаллергическим и антимикробным действием.

Мази, наложенные на очаг острого воспаления, препят­ствуют оттоку экссудата, потоотделению, повышают мест­ную температуру, расширяют сосуды дермального слоя кожи и обостряют воспаление подобно своеобразному компрессу. Поэтому жирные мази не применяются при остром воспале­нии и мокнущих процессах. Они показаны при хроническом воспалении, где оказывают разрешающее (рассасывающее) действие.

Следует принимать в расчет, что в разных участках тела кожный барьер неодинаково прочен и меняется с возрастом. У детей, особенно раннего возраста, кожа более тонкая и нежная, липидорастворимые вещества всасываются через нее гораздо легче и могут вызвать нежелательные общие ре­акции (например, мази, содержащие стероидные противо­воспалительные средства). Активное втирание способствует проникновению лекарства в глубокие слои кожи и его вса­сыванию. Препараты, растворимые в воде, и суспензии (болтушки) практически не всасываются через неповрежден­ную кожу и оседают на ней после испарения жидкости, ока­зывая охлаждающий эффект. Именно такие формы пред­почтительны при острых воспалительных процессах, как и эмульсии, гели.

Интраназальный и конъюнктивальный пути. Слизис­тая носа выстлана однослойным эпителием и богато васку- ляризована, что обеспечивает высокую проникающую спо­собность для лекарств. Чаще всего они вводятся в виде капель, реже — мазей, эмульсий. Этот путь обычно использу­ют для местного воздействия при насморке. Следует иметь в виду, что входящие в такие капли сосудосуживающие веще­ства вызывают при многократном закапывании стойкий спазм сосудов подслизистой с последующей атрофией, высушивани­ем (истончение эпителия, нарушение секреторной функции) и ослаблением его естественной барьерной функции, способно­сти противостоять инфицированию (особенно легко — у де­тей). Поэтому применять сосудосуживающие вещества интра- назально можно лишь кратковременно на пике воспаления: не более 2—3 дней — у детей (не злоупотребляя частотой зака­пывания) и не более недели — у взрослых.

Введение лекарств в конъюнктивальный мешок в форме растворов (в виде капель), мазей, глазных пленок использу­ется только для местной терапии. Обычные цели: лечение глаукомы (нарушение оттока внутриглазной жидкости с по­вышением давления, распирающими болями, постепенным развитием слепоты), рассасывающая терапия при начинаю­щейся катаракте, местная противовоспалительная и проти- вомикробная терапия при конъюнктивитах, лечение травм глаза, трахомы и др. Это практически предопределяет и вы­бор лекарственных средств.

Как известно, роговая оболочка глаза лишена сосудов, а наружные слои эпителия формируют липидный барьер. По­вреждение эпителия ведет к утрате барьерной функции, и в переднюю камеру глаза начинают свободно проникать водо­растворимые вещества и ионы. Зная рН влаги передней ка­меры (порядка 7,5—7,6) и меняя кислотность глазных ка­пель, можно ускорить или замедлить всасывание лекарст­венных веществ. Разумеется, изменение рН глазных капель должно быть в границах, не вызывающих раздражения гла­за. Это требование относится и к самим лекарственным ве­ществам. В последние годы получили распространение при лечении глаукомы глазные пленки (пластинки), закладывае­мые за веко. Рассасывание их с освобождением препарата идет медленно с довольно постоянной скоростью.

При использовании глазных капель нужно иметь в виду, что конъюнктивальный мешок не вмещает более двух ка­пель, остальное скатывается наружу или в слезный канал. Закапывание производят под нижнее веко (для этого оно оттягивается), при этом взгляд обращается вверх, после чего веки смыкают на 2—3 мин. Все назначения делает врач-оф­тальмолог (лишь капли сульфацила натрия можно рассмат­ривать как домашнее средство до обращения к специалисту). По назначению врача применяют и так называемые глазные ванночки, с помощью которых промывают конъюнктиваль­ный мешок при воспалении.

Другие пути введения лекарственных веществ. Рас­смотренные выше пути введения лекарственных веществ яв­ляются типичными, т. е. наиболее часто используемыми. Но ими не исчерпываются возможные способы. При наличии соответствующих показаний лекарства могут вводиться в су­ставную сумку, в плевральную, перитонеальную и в гаймо- ровые полости, в полость мочевого пузыря и матки. Эти способы можно рассматривать как узкоспециальные. Выпол­няются они врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, и их рассмотрение в настоящем учебни­ке излншме.

Распределение лекарств в организме

По мере всасывания в кровь лекарственные вещества подвергаются неодинаковому и часто сложному распределе­нию в средах, органах и тканях, что значительно влияет на направленность, силу и длительность действия, на их ток­сичность.

Изучение закономерностей распределения — важный раздел фармакокинетики, в конкретном исследовании которой при­нимают участие и клинические фармакологи. Это весьма специальная область знаний, она располагает своими (хими­ческими и иными) методами, математическим аппаратом, что выходит за рамки настоящего учебника. Поэтому в дан­ном разделе главы будут кратко рассмотрены лишь самые общие закономерности распределения лекарственных ве­ществ в организме больного.

4 В. М. Виноградов и др.

1. После всасывания многие лекарства неспецифигески и обратимо связываются белками плазмы, в основном — аль­буминами. При этом разные препараты могут конкуриро­вать друг с другом за одни и те же зоны связывания на по­верхности белка (вещества кислого характера — за свои зо­ны, основного — за свои) и вытеснять друг друга. Степень связывания сильно варьирует для разных веществ даже од­ного и того же класса (например, в ряду барбитуратов она составляет от 5—15 до 90% всего содержания в крови). Вы­сокий процент связывания характерен для гидрокортизона и его аналогов, полусинтетических пенициллинов и ряда других антибиотиков, некоторых противовоспалительных средств и т. п.

Связанные белками фракции лекарства не проникают в ткани и фактически лишены фармакологического действия. Способностью проникать в ткани и действовать обладает лишь свободная фракция препарата в плазме. Связывающая способность крови значительно падает при белковом голо­дании, заболеваниях печени, обширных ожогах, с возрастом, при возмещении кровопотери безбелковыми жидкостями. В результате увеличение доли несвязанных препаратов их активность заметно возрастает вплоть до развития опасных эффектов.

2. Между свободной фракцией препарата и фракцией, связанной белками, поддерживается динамическое равнове­сие: по мере выхода свободного вещества в ткани его коли­чество восполняется за счет ранее связанного белками. Сво­бодная фракция препарата диффундирует из сосудистого русла и подвергается распределению в водной фазе организ­ма. Общий объем водной фазы велик и составляет примерно 70% массы тела (уменьшается при ожирении и в старческом возрасте). Она включает три сектора: внутрисосудистый — 5% массы тела, интерстициальный (межклеточный) — 15% и внутриклеточный — 50%.

При внутривенном введении распределение лекарства происходит в два этапа: а) содержание препарата в крови быстро достигает пиковых концентраций, и он прежде всего поступает в богато васкуляризованные ткани (сердце, мозг, легкие, почки), которые принимают на себя первый фарма­кологический (и токсический) «удар» препарата. Этот этап распределения нельзя не учитывать при введении сильно­действующих лекарств — опасность быстрых инъекций их очевидна; б) в течение последующих 6—10 мин после инъ­екции происходит перераспределение лекарств по всей вод­ной фазе, включая органы с замедленным кровотоком (ске­летные мышцы, подкожная клетчатка и др.). Концентрация препарата в тканях выравнивается.

При подкожном и внутримышечном введении (тем более при приеме внутрь) первая фаза выражена слабо или отсут­ствует — резорбция и распределение идут параллельно.

3. Дальнейшее распределение лекарства зависит от его линофильности и сродства к определенным тканям. Вещест­ва с высокой липофильностью в большей или меньшей мере поглощаются жировой тканью, создавая в ней депо, которое отдает препарат по мере его инактивации и выделения и снижения концентрации в крови (например, до 70% тиопен- тала, введенного в вену, затем обнаруживается в жировой ткани и медленно возвращается в кровь, обусловливая по- сленаркозную депрессию). Некоторые лекарства обладают избирательным химическим сродством к тем или иным ор­ганам (гканям) и способны создавать органный резерв и ока-:н.шать споо действие, когда концентрация в крови уже стала И< 'И МННЦГ мл/юн.

Превращения лекарственных веществ в организме (биотрансформация лекарств)

Проблеме биотрансформации лекарственных веществ, ядов и вообще чужеродных химических факторов среды (ксенобиотиков) сейчас придают огромное значение не только фармакологи, но и токсикологи, онкологи, профпа- тологи, гигиенисты. Стремительно нарастающее загрязнение внешней среды придало этой проблеме острый и поистине глобальный характер.

Стратегигеское знагение биотрансформации состоит в переводе чужеродного и потенциально опасного для орга­низма вещества в достаточно водорастворимое, чтобы быст­рее вывести его с мочой (основной путь), желчью, потом. Эта цель достигается переводом молекул лекарств в более полярные, более ионизированные, менее липофильные, ху­же связывающиеся с белками плазмы и тканей, хуже прони­кающие через биологические барьеры, нереабсорбирующие- ся в почках и кишечнике. Эти задачи не всегда решаются системами биотрансформации в полной мере. Процесс осу­ществляется ферментативным путем, для чего используются системы, сложившиеся в процессе эволюции для обезврежи­вания вредных или бесполезных компонентов пищи и не­нужных метаболитов. Организм специально ничего «не изобретает» для инактивации лекарств.

Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90—95%) протекает в эпителиальных клетках печени (в их микросомальном аппарате, содержащем наборы фер­ментов). Остальные количества инактивируются в тканях желудочно-кишечного тракта, легких, коже и плазме кро­ви. Какое-то количество лекарственных веществ (для раз­ных — очень разное) выводится из организма в неизменном виде.

В значительно упрощенном виде можно привести следу­ющие типовые процессы биотрансформации лекарств.

1. Окисление — один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Реакции окисления осущест­вляются в гепатоцитах системой микросомальных фермен­тов оксидаз (основной представитель — цитохром Р-450), имеющих очень низкую субстратную специфичность. Окис­ляющие ферменты чаще «атакуют» боковые цепочки моле­кул. Отнятие водорода (суть окисления) может сопровожда­ться присоединением к конечному углероду различных ра­дикалов. Для некоторых эндогенных веществ (медиаторы, гормоны и др.) предусмотрены специфические ферменты, например моноаминоксидаза для катехоламинов и серото- нина, гистаминаза для гистамина, инсулиназа для инсулина и т. п.

2. Восстановление — сравнительно редкий путь превра­щения. Он характерен, в частности, для гормонов стероид­ной структуры и их аналогов. Восстановлению в аминосо- единения подвергаются также некоторые нитраты.

3. Гидролиз — очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие лекарствен­ные вещества. В процессе гидролиза происходит расщепле­ние сложной эфирной связи или (труднее) амидной с присо­единением воды. Ферменты, катализирующие этот гидро­лиз,— эстеразы — имеют большую или меньшую субст­ратную специфичность. Активность амидаз (пептидаз) го­раздо ниже.

4. Конъюгация — связывание лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным метаболитом, присутствующим в организме. Соединения, с которыми идет конъюгация, предварительно активируются (за счет АТФ образуется мак- роэргическая связь) в биохимических реакциях. Процесс протекает в микросомах печени. Типичными реакциями конъюгации является связывание с уксусной кислотой (аце- тилирование), с глюкуроновой кислотой, с сульфатом, гли­цином, метилирование по азоту, сере.

Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же препаратов может различаться в 6 и более раз у людей со здоровой печенью. Это практически очень важ­но знать при назначении терапии, требующей достаточно строгого уровня данного препарата в крови (например, некоторых противотуберкулезных, противомалярийных, иротиио:>ш1нпгшческих средств и т. п.). Этот показатель пргдиаритгмми) определяют, так как одна и та же доза у одного бомышго может оказаться недостаточной и не дать лечебного эффекта, у другого — избыточной и вы­звать серьезное осложнение. Соответственно больных де­лят на «сильных» («быстрых») инактиваторов и «слабых» («медленных») инактиваторов.

Процессы обезвреживания сильно страдают у больных с патологией печени (острые и хронические гепатиты, цир­роз и пр.). Длительность действия лекарства у них начинает определяться одним фактором — скоростью выведения неиз­мененного вещества из организма. При обычных (часто стандартных, «по инструкциям») схемах приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) препарата с развитием избыточных фармакологических и токсических реакций.

При пероральном применении лекарственное вещество начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при первом прохождении через печень, т. е. до попадания в системный кровоток. Этот этап биотрансформации опреде­ляется как пресистемный метаболизм, или метаболизм пер­вого прохождения. Выраженный пресистемный метаболизм может существенно ослабить фармакологический эффект ле­карства, снижая его биодостуиность. Биодоступность (биоус­вояемость) характеризуется долей лекарственного вещества от введенной дозы, которая поступает в системный кровоток в активной форме.

Биодоступность зависит не только от метаболизма пер­вого прохождения, но и от свойств лекарственной формы, скорости всасывания, условий, влияющих на абсорбцию ле­карственного вещества из ЖКТ. При пероральном введении биодоступность может быть самой различной (от 0 до 100%), при внутривенном — составляется 100%, при внут­римышечном и подкожном — приближается к полной.

Так как специфичность обезвреживающих систем неве­лика, многие лекарства могут конкурировать друг с другом за общий путь биотрансформации, оказывая тем самым вза­имное влияние на силу и длительность фармакологического эффекта.

Наконец, в процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимигеская адаптация организма в от­вет на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформа­ции — индукции ферментов. В результате адаптации скорость обезвреживания данного лекарства (а также других, инактиви- руемых по этому пути) может возрасти в 2—4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Наи­более сильными индукторами являются лекарства с высокой липофильностью (типичный пример — фенобарбитал).

Все перечисленные закономерности биотрансформации лекарственных веществ должны приниматься во внимание при определении доз и режима лечения как одним препара­том, так и особенно при комбинированной терапии.

Пути и механизмы выведения (экскреции) лекарственных веществ

Лекарственные вещества и их метаболиты могут поки­дать организм различными путями: через кишечник с калом, выдыхаемым воздухом, секретом потовых и сальных желез кожи, бронхиальных желез, однако решающая роль в про­цессе экскреции принадлежит почкам. Значение имеют все три механизма мочеобразования: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.

Процесс пассивной ультрафильтрации лекарств осущест­вляется в клубочках нефронов. При этом в первичную мочу поступают из протекающей крови вещества с молекулярной массой не более 5000. Фракции лекарств, связанные в крови с белками, не фильтруются. Скорость ультрафильтрации зависит от кровообращения в почках (падает при резком снижении АД, спазме почечных сосудов), она пропорциональна концен­трации не связанного белками препарата в плазме крови.

Активная секреция лекарственных веществ осуществляется в начальных (проксимальных) отделах канальцев. Здесь су- шествуют два раздельных механизма активного транспорта ионизированных молекул лекарств через канальцевый эпи­телий в первичную мочу: один — для катионов (групповой), другой дли анионов (также групповой). Секреция обеспе- •iiiiiaeToi специальным транспортным механизмом в клетках эпителии и идет с затратой энергии. В процессе секреции выводятся не только свободные фракции лекарственного вещества в плазме, но и происходит «отбор» его молекул, сорбированных на белках крови. Препараты с одинаковым зарядом молекул могут конкурировать друг с другом за ме­ханизм секреции в эпителиальных клетках.

Процесс пассивной реабсорбции лекарств происходит в конечных (дистальных) участках почечных канальцев. Он имеет обратную двум предыдущим направленность: часть профильтрованного в клубочках лекарственного вещества (и его метаболитов) всасывается обратно в кровь. Поскольку движение веществ происходит за счет пассивной диффузии, через липидные мембраны канальцевого эпителия реабсор- бируются лишь недиссоциированные липидотропные моле­кулы слабых кислот и оснований, а также нейтральные ве­щества типа этилового спирта. Степень реабсорбции ле­карств зависит от рН мочи. Как известно, этот показатель в норме колеблется в довольно широких пределах (от 4 до 8), зависит от характера пищи и общего состояния обмена в данный момент, но чаще моча имеет кислый характер, что обусловлено гомеостатической функцией почек по выведе­нию избытка кислых валентностей.

Постепенное подкисление мочи идет на всем протяже­нии канальцев, но особенно интенсивно — в их дистальных участках, где происходит секреция ионов водорода в обмен на реабсорбцию натрия. Именно здесь моча приобретает от­четливо кислую реакцию, а профильтрованные лекарст­ва — слабые кислоты (барбитураты, сульфаниламиды, бен- зодиазепины и др.) — в значительном проценте переходят в недиссоциированную липидорастворимую форму и реаб- сорбируются обратно в кровь («почечный кругооборот ле­карств»), Напротив, слабые основания (алкалоиды — мор­фин и его аналоги, атропин, хинин и др.) претерпевают до­полнительную диссоциацию, и их выведение с кислой мочой возрастает.

Отсюда создается реальная возможность корректировать скорость экскреции лекарств путем изменения рН мочи, что особенно важно при появлении первых признаков передози­ровки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия бикарбоната и других щелочных соединений, удается резко (иногда в 5—10 раз) увеличить скорость выведе­ния лекарств — слабых кислот. При отравлении алкалоидами, напротив, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, фосфатов. Процесс реабсорбции воды и растворенных компо­нентов резко тормозится при применении мочегонных, что ис­пользуется для лечения отравлений и передозировок ле­карств: в вену вводят значительный объем солевого раствора (гемодилюция), параллельно применяя сильное мочегонное.

Выведение лекарственных веществ и их метаболитов резко страдает у больных с недостаточностью функции по­чек. В подобных условиях лекарства накапливаются в орга­низме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежелательными эффектами. Это положение должно учитываться при определении дозировок и режима приема лекарств. Предпочтительными являются те препараты, кото­рые в максимальной степени подвергаются обезвреживанию в печени и при этом не образуют активных метаболитов.

Выведение лекарств кишегником не имеет практического значения. Таким путем выводятся в основном препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника. В условиях недостаточности по­чек значение энтерального пути выведения лекарств 1может возрастать, но ненамного. Хотя объемы секретов в ЖКТ впечатляют (1,5 л слюны, до 3 л желудочного сока, 0,5 л жел­чи, порядка 2 л кишечного сока), количество воды, выделяе­мой с калом, невелико. Лекарственные вещества циркулиру­ют в ЖКТ в полном соответствии с описанными выше зако­номерностями, определяемыми степенью ионизации их мо­лекул и рН среды (слабощелочная слюна, очень кислый желудочный сок и умеренно щелочной — кишечный). Ле­карства резорбируются в одном отделе ЖКТ, затем секрети- руются, вновь резорбируются. Реальное значение имеет спо­собность печени экскретировать с желчью большинство ле­карств, но препараты — слабые основания — затем возвра­щаются в кровь (пегеногно-кишегный кругооборот), слабые кислоты всасываются менее активно, но длина тонкого кишечника позволяет и им резорбироваться. Печеночные клетки могут секретировать в желчь сильные кислоты и основания, которые затем не резорбируются в кишечнике и выводятся с калом. Если вторичное всасывание лекарства задержать (адсорбенты, солевые слабительные), энтеральное выведение его возрастает.

Процесс освобождения организма от лекарственного ве­щества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация. Для неискушенных в тонкостях фармакокинетики медиков наиболее понятной количествен­ной мерой ее обычно служит Т_{0 5} — полупериод «жизни» препарата, т. е. время, за которое концентрация его в крови, по сравнению с фазой равновесного распределения, снижа­ется вдвое (время полуэлиминации). Этот показа­тель имеет важное практическое значение и обычно приво­дится в современных инструкциях, прилагаемых к лекарст­ву. Он позволяет судить о границах сохранения терапевти­ческой концентрации (разумеется, в очень усредненном виде) вещества и рассчитать безопасный, не сопровождаю­щийся кумуляцией ритм приема. Установлено, что накопле­ния подавляющего числа лекарств не происходит, если ин­тервал между приемами в 1,5 раза превышает Т_{0 5}. Необхо­димо иметь в виду, что с увеличением дозировок скорость элиминации препаратов падает и соответственно вырастает Т₀₅. Наконец, этот показатель мало отражает динамику пре­вращений тех лекарств, которые способны прочно фиксиро­ваться определенными тканями (органами).

Наиболее точным показателем элиминации является об­щий плазменный клиренс — это условный объем плазмы кро­ви, который полностью очищается от лекарственного веще­ства за единицу времени (например, мл/мин или л/ч). Определение клиренса позволяет рассчитывать терапевтиче­скую концентрацию, поддерживающую дозу и темп введения лекарства. Расчет количественных характеристик фармако- кинетики лекарственных веществ входит в задачи клиниче­ской фармакологии.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1063 | Нарушение авторских прав