АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Антибактериальные средства АНТИБИОТИКИ

Прочитайте:
  1. Aнтиадренергические средства
  2. B-лактамные антибиотики
  3. H1-АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
  4. I I. Средства, повышающие свертывание крови
  5. I Фибринолитические (тромболитические ) средства эндогенные - активаторы плазминогена, фибринолизин (плазмин)
  6. I-содержащие препараты щит ж-зы. Антитиреоидные средства.
  7. I. Антибиотики
  8. I. ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ.
  9. I. Средства понижающие адренергическое воздействие на ССС (Нейротропные средства)
  10. I. Средства, влияющие на свертывание крови.

Антибиотики — вещества преимущественно микробного происхождения, их полусинтетигеские и синтетигеские ана­логи, способные в больших разведениях избирательно подав­лять жизнеспособность гувствительных к ним микроорга­низмов.

Открытие и выделение антибиотиков является одним из крупнейших достижений современной науки. Число исследо­ванных антибиотиков сегодня превышает 5500 и непрерыв­но растет, но в широкой медицинской практике использует­ся примерно 80 антибиотических веществ и множество ле­карственных форм на их основе. Необходимость изыскания
новых препаратов этого ряда обусловлена в первую очередь развитием устойчивости (резистентности) микробов к сущест­вующим антибиотикам.

Классификация антибиотиков

Антибиотики классифицируются в зависимости от их биологического происхождения, химического строения, ме­ханизма и характера действия на микроорганизмы. Каждая классификация имеет свои достоинства и недостатки. Наи­более удобна классификация, в основу которой положены и механизм противомикробного действия антибиотиков, и их химигеская структура (табл. 7).

Таблица 7
Химическая группа Препараты
/. Нарушающн Бета-лактамы: а) пенициллины б) цефалоспорины в) монобактамы г) карбапенемы Других групп //. Нарушающие фута Циклические полипептиды Полиены (противогрибко­вые антибиотики) re синтез микробной стенки Биосинтетические препараты: Бензилгтенициллин-натрий (или калий) Бензилпенициллина новокаиновая соль Феноксиметилпенициллин Бициллин-1 и -5 Полусинтетические препараты: Оксациллин Ампициллин Амоксициллин «Ампиокс» Карбенициллин Тикарциллин Пиперациллин Цефазолин Цефотаксим Цефалексин Цефтазидим Цефаклор Цефтриаксон Цефуроксим Цефоперазон Азтреонам «Тиенам» (имипенем + циластатин) Мер оленем Ванкомицин (ию цитоплазматической мембраны Полимиксин М Полимиксин В Нистатин Амфотерацин В Леворин Амфоглюкамин

 

Оконгание табл. 7
Химическая группа Препараты
///. Нарушающие синтез белка на уровне рибосом
Аминогликозиды Стрептомицин Сизомицин
  Мономицин Тобрамицин
  Канамицин Амикацин
  Гентамицин Нетилмицин
Тетрациклины Тетрациклин
  Метациклин
  Доксициклин
Левомицетины Левомицетин
Макролиды Эритромицин Рокситромицин
  Олеандомицин Кларитромицин
  Спирамицин Азитромицин
Линкозамиды Линкомицин
  Клиндамицин
IV. Нарушающие синтез нуклеиновых кислот
Анзамицины Рифампицин
  Рифабутин
Других групп Гризеофульвин

 

Механизм действия антибиотиков неоднозначен, но благодаря хорошей доступности объекта анализа (бактерии) изучен весьма обстоятельно. По этому признаку разные по химической структуре антибиотики объединены в четыре группы.

I группа — антибиотики, нарушающие синтез микроб­ной стенки: бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины и др.), ванкомицин и ряд других. Клеточная стенка у бакте­рий имеет жесткую структуру, она определяет форму микро­ба и обеспечивает надежную защиту от разрушения (отсут­ствует у животных клеток). Поскольку бактериальная клет­ка обладает очень высоким внутренним осмотическим дав­лением (до 5 атм. у грамположительных кокков), угнетение синтеза стенки быстро приводит к гибели (лизису) микроор­ганизма. Тонкий механизм действия отдельных препаратов может различаться.

II группа — антибиотики, нарушающие функцию цито- плазматигеской мембраны, подстилающей изнутри оболочку: полимиксины, полиены (нистатин, амфотерицин В), отчасти ванкомицин и др. Препараты этой группы вызывают дезор­ганизацию структуры цитоплазматической мембраны, в ре­зультате чего изменяется ее проницаемость, микробная клетка быстро теряет электролиты, низкомолекулярные ве­щества, макромолекулы и подвергается разрушению.

III группа — антибиотики, нарушающие синтез белка в микробной клетке на уровне рибосом: аминогликозиды, тет- рациклины, макролиды, левомицетин. Эти антибиотики свя­зываются с различными участками рибосом и избирательно угнетают их функции. Прекращение синтеза белка приводит к торможению роста и деления бактерий.

IV группа — антибиотики, нарушающие синтез нукле­иновых кислот: анзамицины и др. Тем самым эти антибио­тики угнетают обменные процессы у микроорганизмов, оста­навливают рост, подавляют способность к делению.

Антибиотики оказывают на микробов бактерицидное или бактериостатическое действие. Бактерицидные анти­биотики быстро вызывают гибель микроорганизмов; к ним относятся антибиотики I и И групп: бета-лактамы (пеницил- лины, цефалоспорины и др.), полимиксины, пол иены; кроме того, аминогликозиды и, в некоторых случаях (в высоких до­зах), левомицетин и рифампицин. Бактериостатиче- с к и е — нарушают рост и деление микроорганизмов; таким действием обладают: тетрациклины, макролиды, линкозами- ды, левомицетин, рифампицин и другие антибиотики III и IV групп.

Деление антибиотиков на бактерицидные и бактериоста- тические является относительным: в малых концентраци­ях все они проявляют практически лишь бактериостатиче­ское действие. Именно по величине бактериостатических МПК (минимальных подавляющих рост концентраций) судят о чувствительности микробов к различным антибиотикам. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) у одних антибиотиков близки к МПК (бета-лактамы) — высокочувст­вительные штаммы бактерий ими лизируются, а у среднечув- ствительных лишь угнетается рост; МБК других антибиотиков во много раз превышают их МПК (например, у макролидов в 4—20 раз), и они практически всегда в реально достижимых концентрациях оказывают бактериостатическое действие. Эти различия имеют несомненное значение для клиники.

Важно и другое: антибактериальный эффект одних анти­биотиков сохраняется лишь при непрерывном поддержании терапевтического уровня их в крови (пенициллины, цефало- спорины), других — удерживается еще 2—3 ч и более после вы­ведения вещества (тетрациклины, макролиды, рифампицин).

При выборе антибиотика необходимо учитывать спектр противомикробного действия. Все чувствительные к определен­ному антибиотику микроорганизмы составляют его спектр. Ан­тибиотики могут иметь узкий или широкий спектр действия. Узкий спектр предполагает, например, преобладающее влия­ние на грамположительные и грамотрицательные кокки (пре­параты бензилпенициллина, макролиды) или только на грам­отрицательные палочки (полимиксины), есть антибиотики, избирательно действующие на грибы (нистатин, гризеофуль- вин). Антибиотики широкого спектра (тетрациклины, лево- мицетин) действуют на многие грамположительные и грамот­рицательные кокки и палочки, а также на спирохеты, риккет- сии, хламидии и других возбудителей.

Применение любого антибиотика с самым сильным бак­терицидным действием никогда не приводит к уничтожению всей популяции возбудителя в инфекционном очаге. В этом отношении не должно быть никаких иллюзий. Попав в бла­гоприятную среду, микробы стремительно размножаются и общее количество инфекта столь же стремительно растет, сокращая шансы на легкое излечение инфекции. Главная задача химиотерапии состоит в максимально доступном во времени и пространстве уменьшении количества инфекта до величины, с которой могут справиться неспецифические ме­ханизмы тканевой защиты (нейтрофилы, макрофаги, лизо- цимы и пр.). Специфические механизмы иммунной защиты при острых инфекциях включаются позднее, когда наиболее благоприятный период для борьбы с микробами уже прой­ден. Успешность химиотерапии зависит еще от одного весь­ма важного условия.

Внутри выделенного от больного клинического штамма возбудителя микробы неодинаково чувствительны к химио- терапевтическим агентам даже при оптимальном выборе, дозировании, способах введения последних:

— высокочувствительные бактерии, для которых МПК и МБК не превышают средних уровней антибиотика в крови и инфицированных тканях при использовании препарата в обычных терапевтических дозах, — именно эти бактерии ста­новятся основным объектом действия антибиотика;

— умеренно устойчивые бактерии, для которых МПК (особенно МБК) достигаются лишь при введении доступно высоких доз препаратов и в местах их концентрирования (моча, желчь и др.), либо при введении антибиотиков непо­средственно в очаг инфекции, что возможно нечасто. Для воздействия на такие особи на всем протяжении интерва­ла между введениями концентрации антибиотика в крови желательно удерживать на значениях в 4—5 раз выше уста­новленных МПК, что из-за побочного действия препаратов далеко не всегда удается (лишь наименее токсичный из антибиотиков — бензилпенициллин позволяет достичь и удерживать концентрацию в 10—20 МПК). Бактерицидное действие антибиотиков (и других химиотерапевтических средств) в отношении умеренно устойчивых бактерий про­является значительно слабее; в любом случае подавляется лишь часть популяции, именно из этой группы формируют­ся резистентные к антибиотику микроорганизмы;

— высокоустойчивые бактерии, способные размножаться при любых реально достижимых концентрациях антибиоти­ка, — эта часть популяции фактически уже обладает выра­ботанной резистентностью и оказывает «селекционное дав­ление» на более чувствительные микробы, постепенно вы­тесняя их, служит причиной затягивания инфекционного процесса, рецидивов и суперинфекции. Эта часть возбудите­ля и должна быть уничтожена с помощью защитных сил макроорганизма.

Количественное соотношение этих групп внутри штамма определяется видом микроорганизма, его предыдущими кон­тактами с антибиотиками данной структуры (например, внутрибольничные инфекции), локализацией очага и рядом других условий. Таким образом, общий процент резистент­ных бактерий внутри штамма у разных больных, в разных лечебных учреждениях и даже в разных географических ре­гионах отражает положение только в данном месте и в дан­ное время. С этих позиций нужно оценивать публикуемые в печати сведения, в частности значения МПК химиотера- певтического препарата в отношении микробов этого вида.

Еще одной задачей химиотерапии является подавление синергетического взаимодействия между микроорганизмами разных видов, в том числе между актуальными возбудителями, условно-патогенной и сапрофитной флорой. Такое взаимодей­ствие особенно опасно при полимикробной инфекции. Подоб­ных инфекций в практике врача большинство (абдоминаль­ные, гинекологические, урологические инфекции, бронхиты и пневмонии, инфекции желчевыводящих путей, носоглотки, кожи и мягких тканей). Взаимодействующие микроорганизмы взаимно активируются и увеличивают свою вирулентность. Раннее применение химиотерапевтических средств должно прервать эти связи между микробами разных видов и умень­шить агрессивность инфекции, уменьшить общее количество микробов в очаге до пороговых, изменить спектр в пользу ме­нее патогенных, легче поддающихся ликвидации с помощью неспецифических и иммунных механизмов защиты.

Резистентность микробов к антибиотикам и пути ее преодоления. В процессе эволюции сложились своеобразные отношения между микроорганизмами. Как правило, члены постоянного экологического сообщества достаточно защище­ны от химических факторов (антибиотиков), выделяемых их соседями против «пришельцев» в окружающую среду. Это мо­жет быть особый вариант структуры или обмена, в котором антибиотики не находят точки приложения, либо способность вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики соседей. Такое естественное, генетически устойчивое в поколениях свойство бактерий можно рассматривать как естествен­ную резистентность. Именно благодаря ей антибиотики не обладают всеобъемлющим антимикробным действием, а разные их группы имеют свой спектр активности. Этот тип ре­зистентности стабилен, хорошо известен и изначально опре­деляет целесообразность применения той или иной группы антибиотиков и отдельных препаратов.

Гораздо более тревожной, ключевой проблемой совре­менной антибиотикотерапии (химиотерапии вообще) являет­ся другой тип устойчивости микробов — приобретенная резистентность к препаратам, которые еще недавно ока­зывали безупречный лечебный эффект. Весьма характерной для последнего времени является опасность возникновения и распространения штаммов бактерий с выработанной поли­резистентностью сразу к нескольким или многим представи­телям различных групп антибиотиков. Лечение больных ин­фекциями, вызванными полирезистентными возбудителями, встречает большие трудности и не всегда успешно.

Известны два основных механизма развития антибиоти- корезистентности микробов — с помощью хромосомных фак­торов устойчивости и с участием плазмидных (внехромо- сомных) факторов. Наличие антибиотика в среде необходи­мо для инициирования процесса выработки резистентности и для селекции устойчивых штаммов бактерий в масштабах популяции («селекционное давление»).

а) Хромосомный механизм антибиотикорезистент- ности не считается ведущим в клинике (порядка 10% случаев устойчивости), однако для определенных видов бактерий и в отношении определенных препаратов он может иметь решаю­щее значение. Хромосомная резистентность формируется в результате спонтанных мутаций, частота которых в популяци­ях оценивают в 10~12—10~7, что с учетом быстрой размножае­мости бактерий переводит ее из разряда редкой случайности в вероятность. Передаваемая в последующих поколениях бакте­рий мутация делает их резистентными, причем резистент­ность поддерживается последующими контактами с антибио­тиком. Гены устойчивости, как правило, не передаются от бактерий одного вида микроорганизмам других родов и ви­дов. Хромосомная резистентность имеет меньшее эпидемио­логическое значение, чем плазмидная, хотя иногда наблюда­ются вспышки инфекций (в том числе внутрибольничных), вызванных распространением возбудителей этого типа. Если же контакт мутантов с антибиотиками надолго прерывается, они постепенно освобождаются от несвойственных их приро­де генов устойчивости; чувствительность к антибиотику воз­вращается. Поскольку полезные для микроба мутации все же редки, у отдельного больного мало шансов с ней встретиться за время лечения, если он сразу не был заражен штаммом микроба с такой резистентностью.

б) Плазмидный механизм антибиотикорезистент- ности рассматривается в качестве основного. Плазмиды (R-фактор) — кольцевые двухцепочечные ДНК (1—3% их общей массы) — свободно присутствуют в цитоплазме бак­терии и непосредственно не связаны с хромосомами. Они способны к автономной (не связанной с делением клетки) редупликации и содержат участки (детерминанты), опреде­ляющие устойчивость микроба к одному или нескольким, иногда сразу к 10, химиотерапевтическим препаратам раз­ной структуры. Плазмиды легко теряются бактерией в окру­жающую среду и могут поглощаться другими бактериями, но передача плазмид чаще происходит в результате конъюга­ции — временного сцепления бактериальных клеток (особен­но характерна для грамотрицательных микробов) или транс- дукции — переноса фагами (чаще среди грамположительных микробов). Именно легкость передачи плазмид, в том числе от естественно устойчивых бактерий чувствительным видам, лежит в основе эпидемического распространения антибиоти- корезистентности микробов внутри больниц, среди населе­ния и во внешней среде. Между хромосомами и плазмидами обнаружено взаимодействие — частый обмен генами, в том числе детерминантами устойчивости.

Кроме этих двух механизмов развития антибиотикорези- стентности существует еще один, который обозначают как негенетический. Он представляет собой как бы времен­ную консервацию бактерий (у возбудителей туберкулеза она может длиться годами, у других более кратковременна) це­ной прекращения размножения. При этом химиотерапевти­ческие средства, влияющие на синтезы белков, РНК, функ­ции ДНК, образование стенки бактерий лишаются объекта своего действия. Достигается это путем формирования мик­робами латентных («персистирующих») форм: 1-форм, сфе- ропластов, протопластов и др. Если неспецифические ткане­вые защитные силы макроорганизма и иммунитет падают, латентные формы микробов возвращаются к родительским и начинают размножаться. При этом восстанавливается ак­тивность антибиотиков, если исходные бактерии не были резистентными.

Основные пригины, приводящие к утрате гувствителъно- сти микробов к антибиотикам, как в случае плазмидной, так и хромосомной резистентности, могут быть следующи­ми: а) микробы начинают вырабатывать ферменты, инакти- вирующие антибиотик либо путем гидролиза (бета-лактама- зы разного типа), либо, напротив, усложняющие его струк­туру с утратой активности, — аденилирование, фосфорили- рование, ацетилирование (обычно грамотрицательные микро­бы через плазмидный механизм); б) изменяется проницае­мость клеточной оболочки или цитоплазматической мемб­раны бактерии для антибиотиков (тетрациклинов, бета-лак- тамов, аминогликозидов), в результате чего они не могут проникнуть внутрь клетки к своим мишеням и оказать хи- миотерапевтический эффект; в) у микроорганизмов изменя­ется строение определенных участков рибосом, которые те­ряют способность связываться с антибиотиками, сохраняя, однако, свою метаболическую активность, в подобном же смысле может меняться структура белков-ферментов, с ко­торыми ранее связывались антибиотики или другие химио­терапевтические агенты (аминогликозиды, макролиды, лево- мицетин и др.).

Возможны и другие механизмы, а также сочетание раз­ных способов защиты от антибиотиков у одного микроба. Важно также иметь в виду, что резистентность обычно но­сит перекрестный характер, т. е. устойчивость к препарату одной химической группы распространяется на другие пре­параты со сходным химическим строением или механизмом действия. Однако из этого правила есть немало исключений, которые выявляются у препаратов разных поколений.

Злободневность проблемы заставила выработать опреде­ленную стратегию преодоления антибиотикорезистент- ности. Для этого существуют и широко используются в ме­дицине несколько направлений. Некоторые из них явля­ются общими, другие касаются лишь отдельных групп анти­биотиков.

1. Приобретенная тем или иным способом резистент­ность бактерий к антибиотику не является для них естест­венным состоянием, и, как только антибиотик надолго исче­зает из среды, бактерии постепенно освобождаются от не­нужного механизма. Устранение антибиотика возвращает одинаковый селекционный фон, в результате чего в среде и у носителей восстанавливается преобладание исходных чув­ствительных микроорганизмов. Последние обладают боль­шими «естественностью» и темпами роста по сравнению со штаммами, геном которых модифицирован фактором резис­тентности, либо в цитоплазме присутствуют «чужие» плаз- миды.

Отсюда следует важный для практики медицины вывод: периодическое (на 6—12 месяцев), но полное изъятие анти­биотика, точнее всей группы с перекрестной резистентностью, из обращения восстанавливает на определенный срок его вы­сокую терапевтическую активность. Такой путь преодоления устойчивости нетрудно использовать в отдельно взятом ле­чебном учреждении (например, для борьбы с внутрибольнич- ной инфекцией), но в более широких масштабах его реализа­ция затруднительна. В какой-то степени этот путь реализуется за счет согласованного оставления некоторых антибиотиков в качестве препаратов резерва (больше из-за серьезных по­бочных реакций на них). Они применяются лишь в тех случа­ях, когда другие препараты малоэффективны и им нет альтер­нативы.

2. Ограничение использования антибиотиков только теми случаями, где они действительно необходимы, т. е. запрет на назначение их без достаточных оснований, отказ от местного применения антибиотиков, которые предназначены для сис­темной терапии и т. п. Теоретически это понимают все, но ис­коренить такую практику, особенно в амбулаторной медици­не, очень трудно. Необходимо строжайшее соблюдение режи­ма асептики и более широкое использование в практике лечения больных хирургического профиля других методов ле­чения (раскрытие и дренирование очага инфекции, промыва­ние растворами антисептиков, использование полосканий, ин- стиляций антисептиками при рациональном выборе послед­них и т. п.).

3. Разработка препаратов, способных ингибировать фер­менты бактерий, инактивирующие антибиотик. Это направ­ление весьма успешно реализуется по отношению к бе- та-лактамазам (пенициллиназы подавляются сильнее, чем цефалоспориназы). Комбинации пенициллинов с такими ин­гибиторами («защищенные пенициллины») позволяют не только преодолеть приобретенную резистентность многих бактерий, но и расширить спектр действия антибиотика на некоторые виды микробов, которые ранее были устойчивы. Важно также усиление бактерицидного действия: МБК за­щищенных пенициллинов может снижаться на два порядка и более, в результате чего штаммы бактерий с умеренной устойчивостью (они часто составляют наибольший массив популяции) удается перевести в разряд высокочувствитель­ных. «Защищенные пенициллины» занимают весьма важное место в современной химиотерапии. Направление это в це­лом развивают весьма интенсивно.

4. Наиболее радикальный путь преодоления антибиоти- корезистентности состоит в постоянном поиске новых полу­синтетических и полностью синтетических антибиотиков (т. е. не существующих в природе) за счет введения в основ­ное ядро радикалов, придающих им высокую субстратную устойчивость к бета-лактамазам и иным инактивирующим ферментам. Это — путь создания новых антибиотиков, с ко­торыми микробы не встречались и к которым у них нет го­товых способов защиты, а имеющиеся малоэффективны. На этом пути созданы новые поколения почти во всех группах антибиотиков. Возможности химиотерапии значительно рас­ширились, причем за счет подавления микробов, которые ранее считались исходно устойчивыми к препаратам данной группы. Однако микробы не остаются пассивными к появле­нию новых факторов их уничтожения (механизмы действия новых антибиотиков остаются теми же) и постепенно при­обретают способы защиты. Поэтому безоглядное назначение препаратов новых поколений с сильным и расширившимся по спектру действием вскоре может привести к появлению резистентных штаммов бактерий (признаки этого уже есть).

Все вопросы, рассмотренные в этом разделе главы, будут конкретизированы далее при изложении фармакологии раз­ных групп антибиотиков.

БЕТА-ЛАКТАМЫ

Доминирующее положение в медицинской практике сей­час принадлежит бета-лактамным антибиотикам. К бе- та-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, моно- бактамы, карбапенемы — вещества, имеющие в составе мо­лекулы бета-лактамный цикл. Все бета-лактамные антибио­тики нарушают синтез микробной стенки и оказывают в основном бактерицидное действие на чувствительные к ним микроорганизмы. Механизм действия бета-лактамов связан с необратимым ингибированием фермента транспептидазы, обеспечивающего образование пептидных связей между от­дельными цепями пептидогликанов — «кирпичиков», из ко­торых строится прочная клеточная стенка бактерий. Бакте­рии с «недостроенными» клеточными стенками (оболочка­ми) подвергаются саморазрушению (лизису). Для макроор­ганизма эти антибиотики малотоксичны. Препараты разных групп различаются по спектру противомикробного действия, устойчивости к бета-лактамазам и другим свойствам.

Пеннциллины. Природные пенициллины образуются различными видами плесневого гриба Penicillium. Наиболее активным и стойким из них является бензилпенициллин, выделенный еще Флемингом и Чейном. Он по-прежнему широко применяется в медицине и остается «эталонным» препаратом для изучения всего класса антибиотиков. Мно­гие препараты пенициллина (натриевая, калиевая, новокаи- новая соли бензилпенициллина, бициллины, феноксиметил- пенициллин) и сейчас получают биосинтетическим путем.

В 1957 г. из природных пенициллинов была выделена 6-аминопенициллановая кислота и на ее основе начаты раз­работки полусинтетических препаратов пенициллинового ряда уже без участия гриба («в колбе»). Полный синтез так­же возможен, но слишком дорог. Это позволило создать препараты с различными свойствами: а) устойчивые к соля­ной кислоте желудочного сока (сам бензилпенициллин раз­рушается ею) и всасывающиеся в ЖКТ (оксациллин, ампи­циллин); б) устойчивые к микробным ферментам — пеницил- линазам и некоторым другим бета-лактамазам,— гидролизую- щим бензилпенициллин (оксациллин); в) с более широким спектром противомикробного действия (ампициллин, карбе- нициллин, пиперациллин и др.).

Бензилпенициллин. К этому антибиотику чувствительны многие грамположительные бактерии, грамотрицательные кокки, некоторые спирохеты. В терапевтических концент­рациях бензилпенициллин вызывает гибель следующих микроорганизмов: стафилококков (большинство штаммов устойчиво), стрептококков, пневмококков, гонококков, ме­нингококков, возбудителей газовой гангрены, столбняка, дифтерии, сибирской язвы, а также спирохет (возбудителей сифилиса, возвратного тифа, лептоспироза), возбудителей актиномикоза.

При приеме через рот бензилпенициллин почти полно­стью разрушается соляной кислотой желудочного сока, по­этому основной способ введения — внутримышечные инъек­ции. В этом случае максимальная концентрация антибиоти­ка в крови достигается через 15—30 мин, эффективная для большинства бактерий удерживается в течение 3—4 ч (при Т05 30—60 мин). Поскольку препарат не оказывает остаточного ан­тибактериального эффекта, ритм введения должен быть вы­держан строго (с интервалами 4—6 ч), в зависимости от применяемых доз.

По особым показаниям бензилпенициллин (натриевую соль) можно вводить в вену, в артерию (остеомиелиты), в спинномозговой канал (менингиты — нельзя использовать калиевую соль (!)), инфляционно в форме аэрозолей (гной­ные процессы в дыхательных путях), в суставные сумки и се­розные полости. Это позволяет создать ударные концентра­ции препарата в тканях, куда он слабо проникает при систем­ном применении. При обширных ожогах тела, когда не удается осуществить внутримышечные или внутривенные инъекции препарата, можно использовать внутрикостный ме­тод введения.

После всасывания бензилпенициллин быстро проникает в полости: плевральную, брюшную, перикардиальную; отно­сительно легко он диффундирует в зону свежего абсцесса, но при хроническом течении последнего не проходит через капсулу. В обычных условиях бензилпенициллин очень пло­хо проникает в спинномозговую жидкость (ликвор). При наличии же воспалительных процессов в мозговых оболоч­ках проницаемость гематоэнцефалического барьера возрас­тает и антибиотик обнаруживается в спинномозговой жид­кости в ббльших количествах. Внутримышечным введением высоких доз (10—20 млн ЕД/сутки и более) можно достичь эффективных концентраций пенициллина в ликворе, что по­зволяет отказаться от эндолюмбального введения. В высо­ких концентрациях антибиотик обнаруживается в печени, в желчи, в коже, в стенке кишечника; в максимальных (в не­сколько раз больших, чем в крови) — в почках, в моче.

Около 60—70% введенного бензилпенициллина выво­дится почками в неизменном виде, из них порядка 90% пу­тем активной секреции. При почечной недостаточности элиминация может резко затягиваться (до 10 ч). Около 20— 30% антибиотика разрушается в тканях (в основном в печени и легких). Остальное количество секретируется в желчные пути, оттуда поступает в кишечник и там не всасывается.

Быстрая элиминация бензилпенициллина требует частых инъекций. С целью продления действия антибиотика пред­ложены труднорастворимые, медленно рассасывающиеся препараты, в частности новокаиновая соль бензилпеницилли­на, бициллин-1 (бензатин), бициллин-5. В воде эти препара­ты образуют суспензию и вводить их можно только глубоко в мышцы, гораздо реже, чем бензилпенициллин. Тем не ме­нее при тяжелых и угрожающих жизни инфекциях предпоч­тение отдают внутримышечному или внутривенному введе­нию растворимого препарата — бензилпенициллина (натрие­вой или калиевой соли), который позволяет надежнее конт­ролировать течение процесса.

Осложнения. Несмотря на малую токсичность и неспо­собность к кумуляции, бензилпенициллин может давать по­бочные реакции. Наиболее распространенные и опасные из них имеют аллергическую природу (до 80% всех осложне­ний). Бензилпенициллин вызывает их чаще других антибио­тиков. Они могут проявляться в виде сыпи на коже, дерма­тита, бронхоспазма, анафилактического шока. Как причина анафилактического шока бензилпенициллин прочно занима­ет первое место среди лекарств.

Аллергические реакции, в том числе анафилактиче­ский шок, могут возникать при любом способе назначе­ния препарата, но чаще наблюдаются и тяжелее протекают при парентеральном введении. Поэтому перед применением пенициллина (это относится ко всем антибиотикам группы) проводится проба на его переносимость, которая не гаран­тирует от реакций, но позволяет исключить наличие явной сенсибилизации. Эта проба сама небезразлична и у высоко- сенсибилизированных больных может вызвать тяжелую ре­акцию. Сенсибилизация к пенициллинам может носить скрытый характер, т. е. развиваться в результате случайного (в семье, на работе) или производственного (сестры, фельд­шера, врачи, фармацевты) контакта людей с антибиотиками. Особенно опасны для сенсибилизированных людей препара­ты бензилпенициллина продленного действия. В связи с ши­рокой распространенностью явлений сенсибилизации к пе- нициллинам в настоящее время категорически не рекомен­дуется использование их наружно, а также без достаточных оснований (грипп, острые респираторные вирусные заболе­вания и т. п.). При возникновении анафилактического шока необходимо срочно вводить адреналин, а также антигиста- минные средства (димедрол, дипразин и др.).

При внутримышечных инъекциях бензилпенициллина и, особенно, бициллинов может иметь место повреждение пе­риферических нервов в результате контакта с ними анти­биотика (параличи, парезы). При использовании больших доз бензилпенициллина или при введении в спинномозговой канал (эндолюмбально) у больных с повышенным внутри­черепным давлением, эпилептическими судорогами в анам­незе могут возникать рвота, повышение рефлексов, напря­жение шейных мышц, судороги. Эндолюмбальное назначе­ние калиевой соли бензилпенициллина недопустимо в связи с токсическим действием иона калия на ЦНС. Внутримы­шечное введение бициллинов весьма болезненно, в месте инъекции долго сохраняются инфильтраты, иногда возника­ют асептические некрозы мышцы.

Ряд осложнений пенициллинотерапии обусловлен химио- терапевтическим эффектом. Например, изредка наблюдают­ся так называемые реакции обострения (чаще при лечении сифилиса, сепсиса), связанные с освобождением токсических продуктов из микробов при их массивной гибели. Более ха­рактерна суперинфекция нечувствительными к антибиотику бактериями (кишечная, синегнойная палочки и др.) либо микробами с приобретенной устойчивостью (стафилококки и др.). Суперинфекция дрожжевыми грибами встречается значительно реже, чем при применении антибиотиков ши­рокого спектра.


Показания к применению. Бензилпенициллин остается препаратом выбора при любых инфекциях, вызванных чув­ствительной флорой. В подобных случаях он превосходит по эффективности все другие антибиотики и, исключая ве­роятность аллергических реакций, дает наименьшее число осложнений. Наличие сенсибилизации требует отказа не только от бензилпенициллина, но и от пенициллинов вооб­ще. В качестве альтернативы могут применяться цефалоспо-
рины, но примерно у 10—15% больных сенсибилизация к антибиотикам обеих групп носит перекрестный характер, в связи с чем безопаснее применять антибиотики других хи­мических классов (макролиды, ванкомицин и др.).

Бензилпенициллин как препарат выбора назначают при заболеваниях, вызванных чувствительными (!) штаммами стрептококков (ангины, гнойные осложнения ран, сепсис, остеомиелит, абсцессы и флегмоны, пневмонии, эндокарди­ты, отиты, маститы и др.), пневмококков (пневмонии, ме­нингиты и др.), менингококков. Этот антибиотик применя­ют для лечения сибирской язвы, газовой гангрены, столбня­ка, дифтерии, гонореи, сифилиса, актиномикоза.

Низкая токсичность бензилпенициллина позволяет варьи­ровать его дозами в очень широких пределах: от 2 ООО ООО ЕД до 20 ООО 000-40 000 000 ЕД в сутки и более. Бензилпени­циллина натриевую (или калиевую) соль вводят внутримы­шечно каждые 4—6 ч. Растворы антибиотика готовят перед инъекцией; в течение суток их активность резко падает. Длительность лечения может колебаться от нескольких дней до 2 месяцев и более. При сепсисе, тяжелых эндокардитах, а также в начале терапии столбняка и газовой гангрены отда­ется предпочтение внутривенному способу введения натрие­вой соли бензилпенициллина (капсльно или фракционно че­рез 1 — 1,5 ч), в этих случаях больной может получать около 10 000 000 ЕД антибиотика в сутки.

Бензилпенициллина ноеокаиновую соль в виде суспензии вводят только внутримышечно 2 раза в сутки, инъекции ме­нее болезненны, чем натриевой и калиевой соли или бицил­линов. Суспензию готовят асептически непосредственно пе­ред употреблением. Высвобождение бензилпенициллина из этой лекарственной формы происходит медленно, и после однократного введения терапевтическая концентрация со­храняется до 12 ч.

 

Бициллин-1 (бензатин) и бициллин-5 (смесь бициллина-1 и новокаиновой соли бензилпенициллина в соотношении 4:1) в виде суспензий применяют только внутримышечно. В зависимости от дозы бициллин-1 вводят 1 раз в 1—2 не­дели, бициллин-5 — 1 раз в 3—4 недели. Бициллины можно применять лишь в тех случаях, когда известно, что больной не проявляет повышенной чувствительности к пеницилли-

6 В. М. Виноградов и др.


нам. К назначению бициллинов прибегают при инфекциях, вызванных высокочувствительными возбудителями, а также при отсутствии возможности регулярного введения препара­та (эвакуации раненых). Применяют бициллины также для лечения ревматизма (стрептококковая инфекция) и сифили­са. Бициллин-5 особенно удобен для круглогодичной про­филактики рецидивов ревматизма.

Феноксиметилпенициллин в отличие от бензилпеницил­лина содержит в молекуле феноксиметильную группу. Об­ладает высокой кислотоустойчивостыо, что делает его цен­ным в тех случаях, когда парентеральное введение бен­зилпенициллина почему-либо невозможно. По спектру противомикробного действия не отличается от последне­го. Феноксиметилпенициллин сравнительно хорошо всасы­вается из желудочно-кишечного тракта, однако создает в крови относительно небольшие концентрации. Поэтому он не может быть рекомендован при тяжелых инфекциях. Препарат иногда дает побочные реакции, характерные для бензилпенициллина, а также тошноту, рвоту, понос. Проти­вопоказан при повышенной чувствительности к пеницилли- нам. Назначают феноксиметилпенициллин в основном при инфекциях средней тяжести внутрь, в таблетках или в виде суспензии (главным образом детям), 4—6 раз в сутки.

Различные полусинтетические пенициллины имеют свои характерные особенности. Ниже приводится краткая харак­теристика наиболее распространенных препаратов.

Оксациллин — по противомикробному спектру сходен с бен- зилпенициллином. Отличается от него высокой устойчиво­стью к пенициллиназам, в том числе вырабатываемым боль­шинством стафилококков. Оксациллин не разрушается соля­ной кислотой желудочного сока и после приема внутрь нато­щак быстро, хотя и не полностью (на 30—50%), всасывается. Терапевтические концентрации в крови достигаются приемом внутрь по 0,5 препарата каждые 6 ч и парентеральным введе­нием в половинной дозе. До 90—95% антибиотика связывает­ся с белками плазмы, что способствует удержанию стабильной концентрации, но ухудшает проникновение в ткани. Большая часть антибиотика выделяется с мочой, меньшая — с желчью. Оксациллин обычно хорошо переносится. Основным показа­нием к его применению является инфекция, вызванная устой­чивыми к бензилпенициллину пенициллиназообразующими стафилококками. При заболеваниях, возбудителями которых являются чувствительные к бензилпенициллину микроорга­низмы, оксациллин менее эффективен по сравнению с послед­ним. Противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллинам.

Ампициллин — первый представитель группы пеницилли- нов с широким спектром противомикробного действия, обла­дающий активностью как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микробов. Препарат разрушается пенициллиназами и другими бета-лактамазами. Задерживает рост кокков (не вырабатывающих бета-лактамазы), в том чис­ле энтерококков, части штаммов сальмонелл, дизентерийной и кишечной палочек, отдельных штаммов протея. В отноше­нии грамположительных бактерий в 3—4 раза слабее бензил­пенициллина, но по действию на грамотрицательную флору нередко превосходит тетрациклины и левомицетин. Поэтому в качестве главного показания к применению антибиотика рассматривают инфекции, вызванные чувствительной к нему флорой у ослабленных больных с низкой сопротивляемо­стью, у которых другие антибиотики плохо переносятся или возбудители стали резистентными к ним. Исключение состав­ляют стафилококки, некоторые штаммы кишечной палочки, протея и сальмонелл, вырабатывающие пенициллиназы. Ам­пициллин устойчив к соляной кислоте желудочного сока, до­вольно быстро, но не полностью (от 35 до 65% принятой до­зы) всасывается из желудочно-кишечного тракта (производ­ное ампициллина — амоксициллин — лучше всасывается из ЖКТ и создает более высокие концентрации в плазме и тка­нях). В плазме крови ампициллин незначительно (до 15— 20%) связывается с белками. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. В связи с этим с успехом используется при инфекциях желче- и мочевыводящих путей. Прием 0,5—1,0 ампициллина внутрь с интервалом 6—8 ч обеспечивает сохранение его концентра­ции на терапевтическом уровне, при внутримышечном приме­нении тех же доз интервалы между введениями следует сокра­тить до 4—6 ч.

Возможность перорального приема и широкий спектр действия сделали ампициллин (и амоксициллин) одним из наиболее употребляемых антибиотиков. Это привело, в свою очередь, к росту резистентности бактерий, которая достигает в среднем 40—60% устойчивых штаммов из числа выделен­ных в клиниках (стафилококки более 90%). При инфекциях, вызванных грамположительной флорой, ампициллин целесо­образно комбинировать с оксациллином (препарат «ампи- оке»).

Подобно другим пенициллинам, ампициллин способен вызывать аллергические реакции, которые, однако, развива­ются реже, чем при лечении бензилпенициллином; прием внутрь нередко сопровождается тошнотой, метеоризмом, по­носом, может возникать дисбактериоз. Возможно развитие су­перинфекции устойчивыми штаммами возбудителей (стафи­лококками и др.), особенно у больных с хроническими забо­леваниями.

«Ампиокс» — комбинированный препарат ампициллина с оксациллином (соотношение компонентов 2:1 для паренте­рального введения и 1:1 — для приема внутрь в виде капсул). Предполагалось, что в этой комбинации расширится спектр действия и повысится эффективность ампициллина, в том числе его противостафилококковый (достаточно слабый) эф­фект, к тому же этот антибиотик повысит активность оксацил- лина. Опыт показал, что эти надежды практически не оправ­дались. Сам оксациллин структурно (как субстрат) устойчив к разрушающему действию многих, но далеко не всех пени- циллиназ, однако он не оказывает ингибирующего влияния на стафилококковые бета-лактамазы, тем более, не влияет на них в других микроорганизмах. Поэтому резистентные к ампициллину штаммы бактерий остаются такими же и в присутствии оксациллина. Сейчас отношение к ампиоксу ста­ло весьма скептическим, а выбор обычно делается в пользу «защищенных пенициллинов» (см. ниже) и других ХТС (кар- бопенемы, цефалоспорины IV поколения, фторхинолоны, ванкомицин и др.).

Карбенициллин — является представителем И поколения полусинтетических пенициллинов с широким спектром дей­ствия. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной па­лочки, протея, некоторых бактероидов. Разрушается бета- лактамазами и не действует на пенициллиназообразующие бактерии (стафилококки и др.). По влиянию на грамположи­тельных возбудителей, чувствительных к бензилпеницилли­ну, существенно уступает последнему. Рассматривается как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных сине- гнойной палочкой (относятся к «проблемным» инфекциям). Однако чувствительные штаммы этого возбудителя быстро приобретают устойчивость к карбенициллину, вследствие че­го его обычно комбинируют с аминогликозидным антибиоти­ком гентамицином (нельзя смешивать оба антибиотика в од­ном шприце или инфузионном растворе).

Карбенициллин разрушается соляной кислотой и поэтому вводится парентерально (в мышцу, в вену). Поскольку препа­рат выделяется преимущественно почками, в моче создаются высокие концентрации, достаточные для лечения инфекций мочевыводящих путей. Карбенициллин отличается довольно низкой токсичностью. Подобно другим пенициллинам, спосо­бен вызывать аллергические реакции.

Пиперацгтлин — относится к полусинтетическим пеницил­линам III поколения. Имеет широкий спектр действия, вклю­чающий грамположительные и грамотрицательные бактерии. Отличается более высокой, чем карбенициллин, активностью в отношении грамотрицательных возбудителей и особенно синегнойной палочки. Разрушается бета-лактамазами. При­меняется при тяжелых инфекциях, вызванных чувствитель­ными микроорганизмами (перитонит, менингит, пневмония, абсцесс легкого, сепсис, инфекции костей и суставов, кожи и мягких тканей, инфицированные раны, ожоги, гонорея и т. д.), а также для профилактики послеоперационных инфек­ционных осложнений. При сепсисе, вызванном синегнойной палочкой, используется в сочетании с гентамицином. Пипера- циллин вводят обычно внутривенно капельно (или струйно), при среднетяжелом течении заболевания — внутримышечно (в 2—4 введения) из расчета 100—200 мг/кг (до 300 мг/кг) массы тела в сутки. Препарат хорошо проникает в ткани, мало метаболизируется в организме, выводится почками. Может вызывать аллергические реакции, при длительном примене­нии возможны лейкопения, тромбоцитопения, кровотече­ние, суперинфекция.

Цефалоспорины. Способность гриба* Cephalosporum ас- remonium образовывать семь химически сходных антибио­тиков обнаружена в конце 1940-х гг. Однако по разным причинам ни один из них не нашел применения в медицине. На основе общего химического ядра природных цефалоспо- ринов (7-аминоцефалоспорановой кислоты) в дальнейшем были получены многочисленные полусинтетические препа­раты. В настоящее время группа цефалоспориновых антиби­отиков чрезвычайно многочисленна. Препараты принято различать по поколениям.

Цефазолин (кефзол), цефалексин (кефлекс) являются цефа- лоспоринами I поколения. Они обладают высокой актив­ностью против грамположительной флоры, некоторых пред­ставителей грамотрицательной флоры и сопоставимы по спек­тру и силе действия с пенициллинами (ампициллином). При том же механизме антимикробного действия цефалоспори- ны I поколения обладают, по-видимому, большим числом то­чек приложения в микробной клетке и устойчивостью к неко­торым бета-лактамазам. Цефазолин и цефалексин активны против стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину, и являются хорошими заменителями большинства противо- стафилококковых антибиотиков. Кроме стафилококков, к этим антибиотикам чувствительны стрептококки, пневмококки, большинство штаммов менингококков, гонококков, возбуди­тели дифтерии, газовой гангрены, а также актиномицеты. На грамотрицательную флору цефалоспорины I поколения действуют слабее. Они подавляют рост сальмонелл, некото­рых штаммов шигелл, кишечной палочки и др. К ним первич­но резистентны синегнойная палочка, протей, энтерококки, бактероиды. В настоящее время начинают распространяться штаммы с приобретенной резистентностью к цефалоспоринам I поколения (стафилококки и др.).

Цефалоспорины I поколения применяются при инфекци­ях верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит), пневмониях, эндокардите, перитоните, остеомиелите, отитах, синуситах, фурункулезе, раневых инфекциях, инфицирован­ных ожогах, инфекциях мочевыводящих путей, для профи­лактики хирургических инфекций (цефазолин) и других; плохо проникают через ГЭБ.

Цефазолин не всасывается при приеме внутрь, а цефалек­син, напротив, хорошо резорбируется и в этом отношении в 2—3 раза превосходит ампициллин. Цефазолин отличается более высокой активностью и лучше других препаратов I по­коления проникает в ткани. При острых системных инфекци­ях его вводят внутримышечно (или в вену) по 0,5—1,0 каждые 6—8 ч. Цефалексин назначают внутрь в основном при инфек­циях средней тяжести в виде капсул, таблеток, суспензии по 0,25—0,5 4 раза в сутки.

Цефаклор и цефуроксим — представители цефалоспори- нов II поколения — в целом эффективны в отношении тех же возбудителей, что и препараты I поколения. Однако имеют в спектре больше грамотрицательных бактерий и слабее действуют на грамположительных. Устойчивы к дей­ствию многих бета-лактамаз. Применяются при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, отите, гонорее и др. Цефаклор назначается внутрь в виде капсул по 0,25 3 раза в сутки. Цефуроксим удовлетворительно проникает через ГЭБ и считается препаратом выбора при менингитах, вызванных менингококками и гемофильной палочкой. Его вводят внутривенно с интервалами 8—12 ч.

Цефотаксим (клафоран), цефтазидим (фортум), цефтри- аксон (лонгацеф), цефоперазон (цефобид) относятся к цефало- споринам III поколения. Эта группа антибиотиков в на­стоящее время — одна из наиболее многочисленных и широко применяемых. Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отношении большинства грамотрица­тельных бактерий, в том числе резистентных к другим анти­биотикам. Цефтазидим и цефоперазон эффективны против синегнойной палочки. Вместе с тем по действию на стафило­кокки, стрептококки, энтерококки и другие грамположитель­ные бактерии цефалоспорины III поколения уступают препа­ратам I и II поколений. Все препараты устойчивы к бета-лак- тамазам; лучше, чем другие цефалоспорины, проникают в ткани, в том числе в ЦНС (кроме цефоперазона). Большей частью выводятся из организма почками в неизменном виде, только цефтриаксон и цефоперазон преимущественно выделя­ются с желчью.

Показания к назначению цефалоспоринов III поколения включают инфекции разной локализации, вызванные чувст­вительными микроорганизмами: пневмонии, инфекции мо­чевыводящих путей, уха, горла, носа, сепсис, менингит, эн­докардит, инфекции костей и мягких тканей, брюшной по­лости и др. Применяются эти антибиотики парентерально (внутримышечно и внутривенно). Средняя разовая доза для взрослых составляет 1,0—2,0 (в тяжелых случаях до 4,0). Интервалы между введениями варьируют: цефотаксим и цефтазидим внутримышечно вводят 2—3 раза в сутки, цефтриаксон и цефоперазон — 1—2 раза.

Достижением последних лет является разработка и вне­дрение в практику цефалоспоринов IV поколения: цефпи- ром (кейтен), цефепим (максипим). Эти антибиотики по срав­нению с другими цефалоспоринами имеют наиболее широкий спектр противомикробного действия. К ним чувствительны грамотрицательные (в том числе синегнойная палочка), грам- положительные бактерии, они высокоэффективны в отноше­нии анаэробов. Особенности строения препаратов обеспечи­вают хорошее проникновение в разные органы и ткани (хуже в ЦНС), высокую устойчивость к бета-лактамазам. Применя­ются они при инфекциях дыхательных, мочевыводящих пу­тей, сепсисе, хирургической инфекции и т. п., в том числе при смешанной инфекции и для «эмпирической» терапии (до установления возбудителя). Вводят цефпиром (внутривенно), цефепим (внутривенно или внутримышечно) каждые 12 ч в суточной дозе 2,0—4,0.

При лечении цефалоспоринами возможны аллергические реакции. Больным, имеющим в анемнезе анафилактические реакции на пенициллины, не должны назначаться цефало­спорины. Цефалексин и другие препараты, которые приме­няются внутрь, иногда вызывают тошноту, понос, дисбакте- риоз. Многие препараты II и особенно III поколения могут вызывать суперинфекцию устойчивыми грамположительны- ми возбудителями (стафилококками и др.).

Монобактамы (азтреонам)* Антибиотики этой группы имеют в своей структуре моноциклическое бета-лактамное кольцо. Азтреонам (азактпам) является первым представите­лем монобактамов, предложенным в клиническую практику. Препарат проявляет высокую активность в отношении грам- отрицательных бактерий (кишечной и синегнойной палочек, протея, клебсиелл, серраций и др.) и не действует на грам- положительные бактерии, бактероиды и другие анаэробы. Обладает высокой устойчивостью к бета-лактамазам, выра­батываемым грамотрицательными аэробными бактериями.

Применяется при тяжелых инфекциях мочевыводящих пу­тей, брюшной полости и малого таза, менингите, пневмо­нии, сепсисе, послеоперационных инфекционных осложне­ниях и т. д. Вводят азтреонам внутримышечно или внутри­венно по 0,5—1,0 2—3 раза в сутки (в тяжелых случаях до 8,0 в сутки). Препарат хорошо переносится, его можно при­менять (осторожно) у больных с аллергией на пенициллины и цефалоспорины. Иногда провоцирует суперинфекцию устой­чивыми бактериями.

Карбапенемы (имипенем, меропенем). Это новая перс­пективная группа бета-лактамных антибиотиков. Препараты имеют широкий спектр противомикробного действия. К ним чувствительны многие грамположительные и грамотрица- тельные аэробные и анаэробные бактерии, включая сине- гнойную палочку. Препараты устойчивы к бета-лактамазам. «Тиенам» представляет собой комбинацию карбапенемного антибиотика имипенема с циластатином — веществом, кото­рое предупреждает быстрое разрушение имипенема фер­ментом дегидропептидазой в почках. Имипенем и меропе­нем (меронем) хорошо проникают в ткани и жидкости орга­низма, выводятся почками в активном виде. Применяются при тяжелых инфекциях (в том числе вызванных невыяв- ленпыми или несколькими возбудителями) разной локали­зации, главным образом в случаях устойчивости возбудите­лей к другим антибиотикам. Вводить эти препараты можно внутривенно и внутримышечно, дозы и схемы лечения под­бираются индивидуально. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, понос, изменения со стороны крови, аллер­гические реакции (нельзя применять у больных с аллергией на пенициллины) и др. В месте введения иногда возникают покраснение, болезненность, тромбофлебиты.


Ингибиторы бета-лактамаз — клаеуланоеая кислота, сульбактам, тазобактам — также относятся к бета-лактамам, но обладают очень слабым противомикробным действием, при этом они подавляют активность многих ферментов груп­пы бета-лактамаз (в том числе пенициллиназ), разрушающих пенициллиновые и другие бета-лактамные антибиотики. Спо­собность микроорганизмов вырабатывать эти ферменты (все­го выявлено более 400 видов различных микробных бета-лак­тамаз) является основной (но не единственной) причиной природной и приобретенной резистентности к антибиотикам пенициллинового ряда и многим цефалоспоринам. Для пре­одоления устойчивости антибиотики, которые разрушаются бета-лактамазами (ампициллин, амоксициллин, карбеницил­лин, пиперациллин и др.), комбинируют с ингибиторами этих ферментов. Промышленностью выпускается ряд комбиниро­ванных препаратов («защищенных бета-лактамов»): «сулъта- мициллин» («уназин»), в состав которого входят ампицил­лин и сульбактам; «амоксиклае» («аугментин»), содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту; «тазоцин» — пипера­циллин и тазобактам, «сульперазон» — цефоперазон и суль­бактам.

Сравнительная характеристика основных представителей разных групп бета-лактамных антибиотиков представлена в табл. 8.

Таблица 8 Сравнительная характеристика бета-лактамных антибиотиков
Препарат Устойчивость к бета-лакта- мазам Основной спектр
грамположи­тельные бактерии грамотрица- тельные бактерии
Бензилпенициллин - +++ -
и его соли      
Оксациллин + ++ -
Ампициллин - + +
Карбенициллин - 4- — ++
Пиперациллин - + ++
Цефазолин + ++ +
Цефаклор ++ + + ++
Цефотаксим ++ 4- +++
Цефепим +++ ++ +++
Азтреонам +++ - +++
Имипенем («Тиенам») +++ +++ +++

ВАНКОМИЦИН

 

Антибиотик гликопептидной структуры; в медицине его применение началось в 1956 г. как специального противо- стафилококкового препарата. Ванкомицин подавляет синтез


Микробной стенки и одновременно нарушает функцию кле­точной мембраны у бактерий, вследствие чего оказывает сильное бактерицидное действие. Спектр его противомик­робного действия включает прежде всего различные виды стафилококков (природно устойчивых ко многим антибио­тикам) и некоторые другие грамположительные бактерии. Главное достоинство ванкомицина — низкая частота резис­тентности стафилококков (0—5%) и отсутствие перекрест­ной устойчивости со всеми другими антибиотиками.

Показания к применению ванкомицина весьма строги (антибиотик резерва). Это — тяжелые инфекции разной ло­кализации: сепсис, эндокардиты, менингиты, остеомиелиты, Пневмонии и т. д., вызванные резистентными к другим анти­биотикам стафилококками. Вводят ванкомицин внутривенно Капельно по 0,5 3—4 раза в сутки, при этом он раздражает вены, возможны тромбофлебиты. Ванкомицин довольно токсичный антибиотик. Наиболее опасно его нефротоксиче- ское и ототоксическое действие. При быстром введении вы­зывает массивное высвобождение гистамина из тучных кле­ток, приводящее к снижению артериального давления, рас­ширению сосудов кожи и появлению красной сыпи. Эти яв­ления можно предупредить предварительным введением антигистаминных препаратов (димедрола и др.). Для лече­ния псевдомембранозного колита ванкомицин назначают внутрь, поскольку он практически не всасывается в ЖКТ, системные реакции на него отсутствуют.


Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 747 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.031 сек.)