АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ТРИМЕТОПРИМ И ЕГО КОМБИНАЦИИ С СУЛЬФАНИЛАМИДАМИ

Создание комбинированных препаратов сульфанилами­дов с противомалярийными средствами группы триметопри- ма основано на возможности и целесообразности блокирова­ния в двух тогках синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (ТТФК) — кофермента, необходимого бактериальным клет­кам для образования пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК (рис. 3). Фермент, восстанавливающий дигидро- фолиевую кислоту в активную ТГФК, имеется и в клетках че-

Сульфаниламиды (конкуренция с ПАБК)

Дигидрофолиевая кислота (ДГФК)

Триметоприм и аналоги (торможение восстанов- ления ДГФК в ТГФК)

Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК) (активная форма кофермента)

Специфическое обеспечение синтезов пуриновых и пирими- диновых оснований

Синтезы ДНК и РНК б процессе клеточного деления микроорганизмов и обмена веществ (синтезы белка при созревании и пр.)

Рис. 3. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма

ловека, но он примерно в 50 тыс. раз слабее поддается воз­действию триметоприма, чем бактериальный фермент. Этим и определяется возможность применения триметоприма и его аналогов в качестве химиотерапевтических средств.

В результате комбинирования происходит не только вза­имное потенцирование противомикробного действия, но и

расширяется спектр последнего; в высоких дозах (в пределах терапевтических) комбинированные препараты проявляют не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микробов. Устойчивость микроорганизмов к комбинированным препаратам развивается медленно, причем такие препараты часто проявляют лечебный эффект против возбудителей, которые устойчивы к одному из компонентов. В отношении ряда микроорганизмов активность одного три- метоприма значительно превосходит активность сульфанил­амидов.

Комбинированные препараты выпускаются в разных странах под многочисленными торговыми названиями: ко- тримоксазол, (бисептол, септрин, бактрим и др.), потесеп- тил, сульфатом, лидаприм, фансидар. Бисептол получил наи­более широкое применение у взрослых и детей.

Для сочетания с триметопримом выбирают те сульфанил­амиды, которые имеют сходную с ним фармакокинетику. Три- метоприм хорошо всасывается в кишечнике и распределяется во всех тканях и жидкостях, включая цереброспинальную. По сравнению с сульфаниламидами имеет большую тропность к липидам, больший объем распределения в организме. Опти­мальное соотношение его в комбинации с сульфаметоксазолом (препарат бисептол) составляет 1:5. При этом пиковые кон­центрации препаратов в крови достигаются через 1—4 ч (за­висит от дозы) и составляют 1:20, что также является опти­мальным. Т₀₅ компонентов составляет 9—12 ч. Высокое со­держание триметоприма обнаруживается не только в моче (до 50—60% принятой дозы выделяется почками в неизмененном виде за сутки), но и в мокроте, желчи, в простатической и влага­лищной жидкостях, где препарат проявляет более высокую хи- миотерапевтическую эффективность по сравнению с другими противомикробными средствами.

При назначении бисептола ориентируются на формы вы­пуска: таблетки с суммарным содержанием действующих ве­ществ 0,48 для взрослых, 0,12 для детей и суспензию 0,24 в 5 мл (флаконы по 100 мл) для детей младше 12 лет. При ин­фекциях средней тяжести бисептол назначают дважды в сутки с интервалом в 12 ч в средних дозах: взрослым и детям старше 12 лет — по 2 таблетки на прием (0,96 г), детям от 6 до 12 лет — по 1 таблетке на прием (0,48 г), от 6 месяцев до 5 лет — по 0,12 г на прием в форме суспензии (2,5 мл). Эти до­зы подлежат индивидуализации. Для внутривенного введения выпускается ампулированный раствор септрина или бактрима с содержанием 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметокса- зола в 5 мл. Перед введением разводят 5% раствором глюкозы и капельно вливают в вену в течение 60—90 мин.

Бисептол (и аналогичные комбинации) показан при многих инфекционных заболеваниях и осложнениях, как острых, так и хронических:

1) бактериальные инфекции дыхательных путей — пнев­монии, острый бронхит и обострение хронического (требу­ется проба на чувствительность микрофлоры); бисептол на­значают как с лечебной, так и с профилактической целью, например для предупреждения наслоения бактериальной флоры на вирусную при тяжелом течении ОРВИ, гриппе;

2) пневмонии, вызванные пневмоцистами, — бисептол считают препаратом выбора; при тяжелом течении показано внутривенное вливание раствора;

3) инфекции нижних и верхних мочевыводящих путей (при отсутствии бактериурии) — в качестве средства монотера­пии может с успехом использоваться триметоприм (100 мг каж­дые 12 ч), по чаще привычно применяют бисептол; при хрони­ческих инфекциях возможно противорецидивное лечение;

4) энтериты и энтероколиты, вызванные дизентерийной палочкой, бактериями тифо-паратифозной группы, холер­ными вибрионами и другой микрофлорой, в том числе при­обретшей устойчивость к ампициллину и левомицетину;

5) воспаление среднего уха, менингиты (в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами), сепсис; при последних двух показаниях — внутривенные инфузии в на­чале терапии;

6) паразитарные инфекции — токсоплазмоз, тропическая малярия.

Побогные и токсигеские эффекты. Сульфаниламидный компонент комбинированных препаратов может вызывать разные, в том числе тяжелые, аллергические реакции. Повы­шенная чувствительность к этим веществам служит абсолют­ным противопоказанием к применению бисептола. Противо­показанием является почечная недостаточность, поскольку оба компонента выделяются почками, причем на 50% и более в неизмененном виде. Их нельзя назначать и при нарушениях гемопоэза, при длительном применении бисептол сам может вызывать подобные нарушения. Они устраняются назначени­ем фолиевой кислоты.

Бисептол не является средством «домашней аптечки» и должен приниматься только по рекомендации врача или фельдшера.

Большая популярность препарата создает угрозу его бес­контрольного применения в порядке самолечения с развити­ем осложнений и резистентности микроорганизмов.

НИТРОФУРАНЫ

Первые соединения этого ряда были предложены еще в 1944 г. в качестве антисептиков. В этом плане сейчас ис­пользуется лишь фурацилин в виде разных лекформ на его основе. В высоких разведениях (порядка 1:100 ООО) нит- рофураны оказывают бактериостатическое, а в меньших (1:5000—1: 20 000) — бактерицидное действие. Они актив­ны в отношении многих грамположительных и грамотрица- тельных бактерий (синегнойная палочка и большинство ви­дов протея устойчивы), хламидий, некоторых простейших (трихомонады, лямблии). Механизм антимикробного дейст­вия нитрофуранов точно не известен. Предполагают, что эти соединения образуют комплекс с ДНК микробной клетки и нарушают в ней транспорт электронов и продукцию энер­гии. Устойчивость микробов развивается медленно и не но­сит перекрестного характера с сульфаниламидами и антибио­тиками. При системном назначении нитрофуранов реализо­вать их антимикробные свойства в полной мере не удается из-за плохой фармакокинетики: назначенные внутрь препа­раты после всасывания быстро покидают организм с мочой и не создают в тканях необходимых концентраций, увеличе­ние же доз приводит к интоксикации (табл. 9).

Фурадонын (нитрофурантоин) относится к числу широко назначаемых уроантисептиков. После приема внутрь (таблет­ки по ОД, принимают 4 раза в день из расчета 5—8 мг/кг кур­сом 5—8 дней) препарат быстро резорбируется и быстро вы­водится почками в неизмененном виде и лишь частично в ви­де метаболитов. При приеме средних доз в моче создается

бактерицидная концентрация порядка 200 мгк/мл. В этой концентрации фурадонин активен против большинства возбу­дителей инфекций мочевыводящих путей. Назначают его как при инфекциях верхних (пиелонефриты), так и нижних (цис­титы, уретриты) отделов тракта, в том числе при рецидиви­рующей бактериурии. С профилактической целью (цистоско­пии, катетеризация) его принимают в течение суток, а для предупреждения рецидивов инфекции при ее хроническом те­чении возможен длительный прием в малых дозах (по 0,1 г раз в день). Фурадонин принимают во время еды или запи­вают молоком. Он ослабляет противомикробное действие на- лидиксовой кислоты (невиграмон), возможно, и других хино- лопов, в связи с чем комбинировать их не следует.

Противомикробное действие фурадонина резко возраста­ет при кислой реакции мочи (рН ниже 5,5), поэтому для на­дежности лечебного эффекта мочу необходимо подкислять назначением ацидотических препаратов (метионин, хлорид аммония и др.). Фурадонин противопоказан больным с по­чечной недостаточностью.

Фуразолидон в отличие от других нитрофуранов относи­тельно плохо резорбируется в ЖКТ, что позволяет применять его для лечения энтеритов и энтероколитов, вызванных пище­вой токсикоинфекцией, бациллами тифо-паратифозной груп­пы (в том числе при бациллоносительстве), холерным вибри­оном, активен при лямблиозе. Действует сильнее на грамот­рицательную флору. Неактивен в отношении синегнойной палочки, многих видов протея, к нему устойчивы многие штаммы дизентерийной палочки. Назначается в тех же дозах, что и фурадонин курсами 3—6 (не более 10) дней.

Фурацилин. Хорошо известный в быту антисептик для мест­ного (наружного) применения, одно из непременных средств «домашней аптечки». Выпускается в таблетках для приго­товления водных (1:4200 — предел растворимости в горячей воде), спиртовых (1:1500) растворов, мазей, линиментов, а также аэрозолей (.пифузолъ), готовой мази (фастин) и высыха­ющего раствора для смазываний (фурапласт). Фурацилин об­ладает широким спектром антимикробного действия, больше на грамотрицательную флору. Слабо активен или неактивен против синегнойной палочки, претея, энтерококков, анаэро­бов. При инфицировании грамположительными бактериями требуются более высокие концентрации препарата. Применя­ют широко в виде полосканий, промываний ран, ожогов, пролежней, незаживающих язв и т. п. В ушных (на спирто­вом растворе) и глазных каплях — по назначению врача.

Назначаемые внутрь нитрофураны могут вызвать потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в эпигастральной области. Из­редка отмечается гиперчувствительность в форме типичных аллергических проявлений: различные кожные сыпи, лихо­радка, бронхоспазм, анафилактические реакции. У пред­расположенных лиц (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогена- зы) может вызвать гемолиз, невриты, у детей — метгемогло- бинемию. Аллергические реакции возможны и при местном применении.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1120 | Нарушение авторских прав