АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАБК Сульфаниламид

(R=H или радикал)

Чувствительные к сульфаниламидам бактерии и простей- цше способны сами синтезировать фолиевую кислоту и пере­
водить ее в активную форму, необходимую для синтезов пи- римидиновых и пуриновых оснований ДНК и РНК. Это обес­печивает размножение и рост микроорганизмов. Клетки человека не могут синтезировать из ПАБК фолиевую кислоту и нуждаются в готовом витамине, который поступает с пищей. Поэтому сульфаниламиды для них не являются антиметабо­литами.

Природно устойчивые к сульфаниламидам микроорганиз­мы либо сами могут вырабатывать ПАБК, либо их фермент, синтезирующий фолиевую кислоту, обладает низким сродст­вом к сульфаниламидам, и они не вытесняют из реакции ПАБК, либо, подобно животным клеткам, нуждаются в гото­вой фолиевой кислоте. Чувствительные к препаратам микро­организмы могут выработать резистентность вследствие мута­ций и тогда приобретают особенности обмена, свойственные природно устойчивым микробам, либо их оболочки становят­ся труднопроходимыми для сульфаниламидов. Резистент­ность всегда носит групповой характер, и нечувствительность к одному препарату означает устойчивость ко всем представи­телям группы. Сейчас практически в каждой популяции мик­роорганизмов есть устойчивые штаммы, которые после по­давления чувствительных начинают быстро размножаться и вытесняют чувствительные в популяции («селекционное дав­ление»). Факторы резистентности передаются от микроба к микробу с помощью плазмид, причем устойчивые формы имеют тенденцию к широкому распространению среди насе­ления.

Спектр антимикробного действия. Теоретически (ис­торически) этот спектр у сульфаниламидов весьма широк и включал грамположительные и грамотрицательные бактерии (все гноеродные кокки, пневмококки, менингококки, палочки инфлуэнцы, сибирской язвы, чумы, бруцеллеза, холерные вибрионы, возбудители тифо-паратифозной группы и многие др.), хламидии, некоторые простейшие (плазмодии малярии, пневмоцисты, токсоплазмы). К менее чувствительным относи­лись стафилококки, клебсиеллы, энтерококки, кишечная па­лочка, протей, возбудители туляремии.

В результате широкого распространения резистентных микроорганизмов реальный спектр противомикробно­го действия сульфаниламидов значительно сузился. Они практически не действуют на инфекции, вызванные стафи­лококками, большинством штаммов стрептококков, гонокок­ков, менингококков, гемофильной палочкой, синегнойной палочкой, серрациями, протеем, энтерококками, клебсиелла- ми, кишечной палочкой. Сохранили чувствительность мно­гие штаммы пневмококков (не все!), возбудители дизенте­рии, паратифа, хламидии, пневмоцисты, нокардии, отча­сти — возбудители тропической малярии.

Монотерапия инфекций только сульфаниламидами дале­ко не всегда результативна и может вести лишь к затягива­нию процесса с переводом его в хроническую форму, когда препараты вообще перестают действовать. Результаты лече­ния несколько лучше у лиц, ранее не принимавших по дан­ному поводу (а лучше — вообще) сульфаниламиды, у жите­лей сельских районов, среди которых реже циркулируют устойчивые штаммы, а также при комбинировании сульф­аниламидов с триметопримом и (или) антибиотиками.

Классификация сульфаниламидов и способы применения. В зависимости от свойств и фармакокинетики сульфанил­амиды подразделяют на четыре группы.

I. Сульфаниламиды, которые хорошо всасываются из ЖКТ, в связи с чем назначаются для системного лечения инфекций, иызшшпмх чувствительными микроорганизмами. Длитель­ность иериода полусущесгвования их в организме (Т₀₅) сильно различается, что требует дополнительного деления их на 3 подгруппы.

К первой подгруппе относят препараты короткого дейст­вия, у которых Т₀₅ составляет менее 10 ч,— этазол, сульфа­димезин, сульфацил и ряд других. Они назначаются в 4—6 приемов с равными интервалами, суточные дозы обычно в границах 4—6 г, курсовые — 20—30 г.

Вторую подгруппу составляют препараты средней продол­жительности действия с Т₀₅ в пределах 10—24 ч — сульфазин, сульфаметоксазол и др. Они назначаются в 2 приема из расчета 1—3 г в сутки; курсовые дозы составляют обычно 10—15 г. Препараты короткой и средней продолжительности действия используются преимущественно для лечения острых инфекций.

В третью подгруппу входят сульфаниламиды длительного действия с Т_{0 5} более 24 ч — сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др., а также препараты сверхдлительного действия с Т₀₅ по­рядка 60—120 ч — сульфален и др. Препараты длительного дей­ствия назначают 1 раз в сутки с равными интервалами в 24 ч; прописывают их чаще для лечения затяжных и хронических ин­фекций, причем при «податливости» лечению возможен переход с препаратов первой на препараты третьей группы. Сульфанил­амиды сверхдлительного действия назначаются по приведенным в инструкциях схемам, как правило, 1 раз в неделю. В большин­стве стран препараты сверхдлительного действия исключены из применения в связи с опасностью трудноустранимых во времени осложнений, особенно острых аллергических реакций.

Лечение сульфаниламидами I группы обычно начинают с удвоенной (ударной) первой дозы, чтобы быстро создать терапевтическую концентрацию вещества в крови. Назначе­ние детям требует осторожности, а дозировки приводятся в инструкциях и справочниках.

II. Сульфаниламиды, медленно и не полностью всасываю­щиеся в ЖКТ и создающие высокую концентрацию в тонком и толстом кишечнике, назначаются только внутрь. К этой груп­пе относят фтазин, фталазол, сульгин. Применяют эти препа­раты для лечения острых энтеритов, бактериальной дизенте­рии, колитов и энтероколитов, вызванных чувствительной аэробной флорой. Прописывают по схемам (конкретизирова­ны в инструкциях), обычно в суточных дозах 4—6 г с равными интервалами, курс лечения в среднем 5—7 дней. Несмотря на плохое всасывание, препараты этой группы могут вызывать типичные аллергические реакции.

III. Сульфаниламиды для местного применения. Успешнее всего они используются в глазной практике. Для этого рН раст­вора препарата должен совпадать с реакцией слезной жидко­сти (практически нейтральной) и отсутствовать раздражаю­щее действие на слизистую конъюнктивы, роговицу. Число та­ких сульфаниламидов крайне мало и сейчас представлено сульфацил-натрием (сульфацетамид, альбуцид) в 30% глазных каплях, глазной мази и сульфапиридазин-натрием в каплях и глазных пленках. Препараты хорошо проникают в ткани и на­значаются при воспалительных заболеваниях конъюнктивы, блефаритах, гнойных язвах роговицы; весьма активны при тра­хоме, вызываемой сохранившими чувствительность к суль­фаниламидам хламидиями.

Для местного применения по широким показаниям про­мышленность традиционно выпускает большое число рас­
творимых натриевых солей разных сульфаниламидов (боль­ше, чем приведено в классификации): стрептоцида, норсуль­фазола, этазола, сульфапиридазина и др. В виде растворов, в аэрозолях, в линиментах, мазях, присыпках они настойчиво рекомендуются для лечения гнойных ран, длительно незажи­вающих язв, ожогов, гнойничковых болезней кожи, пролеж­ней и т. п. Предварительно раны и пораженная поверхность, в том числе неглубокие ожоги, должны быть промыты от гноя и обработаны антисептиком. Следует отметить, что большинст­во растворов сульфаниламидов имеют сильно щелочную ре­акцию и при нанесении на поврежденные ткани вызывают резкую и длительную (в течение 1—Зч) боль. Лучше других переносятся и более эффективны 10% мазь мафенида и 1% мазь сульфаргин (сульфадиазина серебра). Противопоказание — аллергические реакции на сульфаниламиды в анемнезе. Мази на салфетках или тампонах накладывают 1 раз в день или че­рез день в количествах 20—50 г, длительность лечения опре­деляется динамикой процесса и составляет от 1 до 3—4 не­дель. Припудривание ран и ожогов порошками сульфанила­мидов не только малоэффективно, но и нежелательно, так как под образующейся коркой накапливается гной и процесс раз­вивается вглубь.

Нельзя забывать, что сульфаниламиды действуют только бактсриостлтически и большинство штаммов гноеродных бак­терий к ним устойчиво. Естественно, что сейчас на их местное применение смотрят с осторожностью и отдают предпочтение в терапии раневых инфекций другим химиотерапевтическим средствам, антисептикам, а в фазе заживления — препаратам лекарственных растений.

IV. Салазосульфаниламиды — соединения ряда препара­тов с салициловой кислотой. Наиболее широко применяется салазопиридазин (салазодин) в форме таблеток, свечей, суспен­зий. В толстом кишечнике под влиянием бактериальных фер­ментов такие соединения расщепляются на свободный суль­фаниламид, который именно здесь начинает проявлять свое действие, и аминосалициловую кислоту, которая оказывает противовоспалительный эффект. Применяются (салазопири­дазин, салазосульфапиридин, салазодиметоксин) для лечения полимикробных (неспецифических) колитов, в том числе яз­венных.

7 В. М. Виноградов и др.

Фармакокинетика. Все сульфаниламиды, используемые для системного лечения инфекций, хорошо всасываются час­тично в желудке, большая часть — в тонком кишечнике. В крови от 20 до 90% препаратов связываются белками плаз­мы, пиковые концентрации обычно создаются через 2—6 ч. В печени сульфаниламиды подвергаются ацетилированию, меньшая часть метаболизируется другими способами. Ацети- лированные формы связываются с белками сильнее, плохо проникают в ткани и не оказывают противомикробного дей­ствия, но хорошо выводятся почками и не подвергаются реаб- сорбции. Свободная фракция распределяется довольно равно­мерно в тканях. В высоких концентрациях сульфаниламиды обнаруживаются в почках, легких, печени, коже; в костях они не выявляются. Сульфаниламиды относятся к немногим хи- миотерапевтическим агентам, которые хорошо проникают че­рез ГЭБ. В достаточно высоких концентрациях (50—80% со­держания в крови) они присутствуют в жидких средах: в плев­ральной, перитонеальной, синовиальных жидкостях, в слюне, желчи, молоке, а также тканях плода (возможен тератогенный эффект). Все эти сведения должны приниматься во внимание при назначении сульфаниламидных препаратов.

Концентрации свободных препаратов в почках обычно в 10—20 раз превышают их содержание в крови, что делает оправданным назначение при первичных инфекциях моче­выводящих путей. Ацетилироваиные формы плохо раство­римы вообще, особенно — при обычной кислой реакции мо­чи. В почечных канальцах они могут преципитировать в ви­де кристаллов и закупоривать просвет. Это осложнение можно предупредить и значительно ускорить выведение препаратов, искусственно повысив рН мочи приемом соды, щелочных минеральных вод. Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия намного слабее инактивируют- ся в организме, а их свободные формы в значительных ко­личествах реабсорбируются в дистальных отделах почечных канальцев и вновь поступают в кровь. Этим, собственно, и объясняют их длительное действие.

Показания к применению. С учетом распространения устойчивых форм микроорганизмов положение можно опре­делить так: сульфаниламиды назначаются гораздо чаще и ши­ре, чем для этого есть основания. Особенно в амбулаторной практике. Объяснение состоит в том, что они в большом ас­сортименте, количествах и в разных лекформах выпускаются промышленностью (следовательно, очень нужны), расширен­но рекомендуются рецептурными справочниками, всегда име­ются в аптеках, дешевы, сравнительно редко дают серьезные осложнения, привычны врачам и фельдшерам, часто отпуска­ются без рецептов, всегда имеются на прилавках аптек, реко­мендуются при ангинах, простуде, поносе, для обработки бы­товых травм кожи и т. п.

Однако показания к рациональному назна­чению сульфаниламидов немногочисленны:

1) инфекции глаз, дыхательных путей, полового тракта, вызванные хламидиями (препаратами выбора остаются эри­тромицин и тетрациклины);

2) первичные (ранее не леченные) острые инфекции мочевыводящих путей, особенно у небеременных женщин (препаратами выбора все же считают уроантисептики и ан­тибиотики с бактерицидным действием);

3) неспецифические язвенные колиты, энтериты и дру­гие воспалительные заболевания кишечника, большинство штаммов возбудителей дизентерии выработали устойчи­вость, и предпочтение отдается антибиотикам;

4) неглубокие ожоги, раны — только в линиментах и мазях (мафепид или сульфаргин серебра).

При лечении пневмококковых и иных пневмоний, ме­нингита — только после подтверждения чувствительности флоры и в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.

Осложнения. Они многообразны и могут быть опасными для жизни, но при отсутствии гиперчувствительности и пере­дозировки все же нечасты. Передозировка препарата чаще проявляется у детей и людей пожилого возраста, особенно по­сле 10—14 дней лечения и при пользовании препаратами дли­тельного действия (кроме удобства приема последние не име­ют очевидных преимуществ). Могут наблюдаться симптомы интоксикации ЦНС — головокружения, головные боли, угне­тенное состояние, тошнота, рвота (амбулаторный прием про­тивопоказан водителям транспорта). Характерны поврежде­ния почек — боли в поясничной области, олигурия, белок и эритроциты в моче, микрокристаллы препаратов и их метабо­литов. Почечные осложнения чаще вызывают норсульфазол, сульфадимезин, сульфапиридазин; наименее опасен сульфа- диметоксин (обезвреживается путем образования раствори­мых глюкуронидов). Назначение сульфаниламидов требует осторожности при заболеваниях печени и почек. Наблюдают­ся также осложнения со стороны крови: гемолитическая или (к счастью — редко) апластическая анемия, гранулоцитопе- ния, тромбоцитопения.

Вторую группу осложнений связывают с гиперчувстви­тельностью (аллергической предуготованностью) больных. Они полиморфны и встречаются в среднем у 5% пациен­тов — достаточно высокий процент! Все сульфаниламиды вне зависимости от фармакологических свойств (в том числе диа- карб, тиазиды, фуросемид, пероральные противодиабетиче- ские средства, диазоксид и др.) дают перекрестную сенсибили­зацию. Перед назначением требуется специальное уточнение анамнеза. Препараты рассматриваемого ряда могут вызывать аллергические реакции при любом пути введения и в разных лекформах, но быстрее и ярче — после приема хорошо всасы­вающихся препаратов. Наиболее часты кожные проявления аллергии от сравнительно безобидных (различные сыпи, ограниченный дерматит) до тяжелых и опасных для жизни (генерализованный дерматит, экссудативная эритема, некро­тические поражения и др.). К другим проявлениям относят сывороточную болезнь, лихорадку, поражения сосудов и (ред­ко) анафилактический шок. Перечисленные выше изменения крови также в значительной мере связывают с аллергией.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 962 | Нарушение авторских прав