АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

НИТР0ИМНДА30ЛЫ

Первый препарат этой группы, до сих пор полностью со­хранивший свое значение,— метронидазол — был разработан для лечения протозойных инфекций и введен в клиническую практику более 40 лет назад. Он оказался весьма активным и подавляет возбудителей протозойных инфекций — трихомо- над, амеб, лямблий и ряд других. Однако действительная цен­ность метронидазола выявилась позднее, когда было установ­лено сильное бактерицидное действие на анаэробную микро­флору, как грамположительную, так и грамотрицательную, — на бактероиды, клостридии, геликобактер, фузобактерии, ана­эробные кокки и другие возбудители группы облигатных (обязательных) анаэробов. Это обусловлено существованием у таких бактерий особого небелкового переносчика электро­нов (ферридоксиновый комплекс), способного восстанавли­вать нитрогруппу препарата. После такого восстановления (фактически превращения «пролекарства» в активно действу­ющее вещество) метронидазол приобретает способность необ­ратимо связываться с разными макромолекулами бактериаль­ной клетки (ДНК, белки, фосфолипиды мембран и т. п.) и ока­зывать на анаэробов бактерицидное действие. Таким образом, метронидазол в результате активации в клетках самих бакте­рий действует на них как бы изнутри. В клетках аэробных микроорганизмов и факультативных (необязательных) ана­эробов, как и в клетках животных и человека, такой восста­навливающей системы нет, а ее роль в транспорте электронов выполняют флавопротеиды, с которыми метронидазол не взаимодействует. Этим объясняется высокая избирательность эффектов нитроимидазолов.

В группу нитроимидазолов входят метронидазол {клион, мстрогил, трихопол, флагил и др.), тинидазол (тинапрот, тиниба, фазижин и др.), ориидазол и ряд других препаратов, не получивших большого распространения. Все они облада­ют одинаковым механизмом и спектром действия, имеют сходные показания к применению и побочные эффекты; не­сколько различаются они лишь фармакокинетикой. Наибо­лее детально изучена фармакокинетика метронидазола. Пре­парат практически полностью резорбируется после приема внутрь, пик концентрации в крови наступает через 1—Зч. Т₀₅ составляет 7—11 ч. Препарат хорошо проникает через ГЭБ и определяется во всех жидкостях и тканях. До 10—20% принятой дозы выделяется с мочой и 6—15% с ка­лом, остальное подвергается инактивации в печени. Назна­чают его через 8 ч (тинидазол — 1 раз в сутки) внутрь по 250—500 мг в таблетках; при тяжелых инфекциях показаны капельные внутривенные вливания ампульного раствора по 500 мг 3—4 раза в сутки. Вливания осуществляют за 30—60 мин после разведения препарата. Кроме того, метро­нидазол выпускается в свечах и вагинальных таблетках, в форме геля для наружного применения.

Показания к применению. Метронидазол и другие препа­раты этой группы показаны для лечения и профилактики:

1) инфекций ЦНС (менингиты, абсцессы мозга), JIOP- органов, вызванных анаэробной флорой; инфекций легких и плевры (абсцедирующая, аспирационная пневмонии), вы­званных полимикробной микрофлорой с участием анаэро­бов; инфекций полости рта; инфекций костей и суставов с участием анаэробов, сепсиса. При полимикробных инфекци­ях нитроимидазолы обязательно сочетают с рациональной антибиотикотерапией;

2) инфекций органов брюшной полости и брюшины — перитонит, инфекционные осложнения после операций на толстом кишечнике, органах малого таза, гинекологических операциях; при всех этих инфекциях, которые обычно име­ют полимикробную этиологию, большая часть принадлежит анаэробам (суммарное количество анаэробов в содержимом разных отделов толстого кишечника, например, превышает массу других микробов в 1000—10 000 раз). При плановых и неотложных операциях на этих органах метронидазол при­меняют в сочетании с антибиотиками с профилактической целью; предпочтение отдают внутривенному вливанию, кото­рое начинают за 30—60 мин до наиболее опасного в смысле инвазии микробами этапа операции;

3) амебиаза с поражением кишечной стенки, печени (абсцессы), внекишечной локализацией — нитроимидазолы подавляют активные формы паразита, но не действуют на цисты, в связи с чем они должны обязательно сочетаться с антипротозойными препаратами, убивающими цисты;

4) трихомонадного вагинита и уретрита — метронидазол назначают внутрь, а женщинам в форме свечей или вагиналь­ных таблеток, обычно раз в сутки на ночь;

5) лямблиоза — метронидазол относят к числу наиболее эффективных препаратов, поэтому лечение обычно проводят коротким курсом в 5 дней и относительно небольшими до­зами (250 мг взрослому трижды в день);

6) инфекционных поражений кожных покровов (про­лежни, трофические язвы, труднозаживающие раны и ожоги, угри и др.) — одним из самых частых и устойчивых к лечению этиологических факторов являются анаэробы (по­верхность здоровой кожи анаэробы заселяют в 10 раз обиль­нее, чем другие сапрофитные микроорганизмы);

7) желудочных и дуоденальных язв с целью уничтоже­ния одного из факторов их патогенеза — анаэробных кисло­тоустойчивых микробов Helicobacter pylori (в составе комп­лексной терапии язвенной болезни).

Курс лечения метронидазолом и его аналогами не дол­жен превышать 10 дней для взрослых и 5 дней для детей. Лишь при тяжелых инфекциях с доказанной анаэробной микрофлорой курсы могут быть продленными. Нитроимида- золы могут вызывать фотосенсибилизацию (повышение чув­ствительности к УФ-облучению), кроме того, они обладают тетурам-подобным действием (см. Спирт этиловый). В свя­зи с последним необходим полный отказ от алкоголя во время проведения курса и в последующие 5—7 дней.

Побогные эффекты метронидазола и других препаратов группы немногочисленны и при правильном дозировании воз­никают редко. Возможны (до 5% случаев) преходящие диспеп- тическис эффекты: тошнота, редко рвота, потеря аппетита, ме­таллический вкус во pry, неприятные ощущения в эпигастрии. Они обычно проходят через 1—3 дня и не требуют прекраще­ния приема. Moiyr наблюдаться побочные реакции ЦНС: го­ловная боль, головокружения, сонливость, нарушения коор­динации (не рекомендуют водить транспорт), угнетение на­строения, парестезии, миалгии. Эти реакции быстро проходят после прекращения курса и не требуют специального лечения. Аллергические реакции на нитроимидазолы возникают весь­ма редко: сыпи, лихорадка, лейкопения.

Противопоказания к применению нитроимидазолов. Пре­параты нельзя назначать беременным в I триместре; в после­дующие триместры — только по жизненным показаниям. На время приема и в последующие 3—5 дней прекращают корм­ление грудью. Препараты противопоказаны при аллергических реакциях на них; это противопоказание считают относитель­ным при тяжелых, угрожающих жизни анаэробных инфекци­ях, не поддающихся иной терапии. Вопросы взаимодействия нитроимидазолов с другими лекарствами отражены в инст­рукциях и должны учитываться.

оксихинолины и хинолоны

В недалеком прошлом эти препараты подразделялись на подгруппы (производные 8-оксихинолина, 4-оксохинолина, нафтиридина) и включали довольно много представителей. Сейчас большинство препаратов выведено из широкого при­менения из-за высокой токсичности и появления более активных и значительно менее опасных лекарств. Реально ис­пользуют два препарата, которые являются весьма популяр­ными уроантисептиками (нитроксолин, налидиксовая кисло­та). Преобладающими возбудителями здесь являются грам­отрицательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, протей, дизентерийная палочка, энтеробактер и др.).

Именно на грамотрицательную флору эти препараты действуют значительно сильнее; для лечения инфекций той же локализации, вызванных грамположительными микроба­ми (стафилококком и др.), необходимо создание высоких концентраций препаратов, часто выходящих за границы те­рапевтических доз.

Все оксихинолины и хинолоны обладают одинаковым ме­ханизмом действия: они блокируют бактериальную ДНК-ги- разу — фермент, обеспечивающий закручивание в суперспи­раль и раскручивание «упакованной» спирали ДНК, что необ­ходимо для реализации генетической информации в синтезах РНК и белков для воспроизведения (редупликации) ДНК в процессе клеточного деления. Хинолоны проявляют бакте­риостатическое и бактерицидное действие. При довольно ши­роком спектре действия недостатком их является сравнитель­но быстрое развитие резистентности бактерий в результате мутаций — снижается способность ДНК-гиразы реагировать с хинолонами или проницаемость для них микробной оболоч­ки. Резистентность быстрее вырабатывается у синегнойной палочки, серраций, стафилококков. По ходу лечения возмож­на суперинфекция природноустойчивыми видами и штамма­ми, приобретшими резистентность в процессе терапии.

Нитроксолин (5-НОК) и налидиксовая кислота (невигра­мон, неграм и др.). Оба препарата хорошо всасываются в ЖКТ и быстро выводятся почками в основном в неизмененном ви­де, создавая высокие концентрации в мочевыводящих путях, что и определяет целесообразность их использования в каче­стве уроантисептиков. Выпускаются в дражированных таблет­ках: нитроксолин по 0,05, а налидиксовая кислота — в таблет­ках и капсулах по 0,5. Принимают их 4 раза в день во время еды, или, запивая молоком, в средних суточных дозах взрос­лым 0,4 и 2 г соответственно. Курсы лечения в среднем 1— 2 недели. Дозировки для детей приводятся в справочниках и инструкциях.

Налидиксовая кислота практически неактивна против грам- положительной и анаэробной флоры, но высокоэффектив­на против аэробной грамотрицательной (кишечной, дизен­терийной, тифо-паратифозных палочек, клебсиелл, протея и других наиболее частых возбудителей инфекций мочевыводя­щих путей). Нитроксолин активен и против грамположитель- ной микрофлоры (включая стафилококков), трихомонад, ту­беркулезных микобактерий, многих патогенных грибов (дрожжевых, плесневых и др.), но на грамотрицательную мик­рофлору действует все же сильнее.

Оба препарата назначают при острых и хронических ин­фекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, урет­рит, простатит и др.), а с профилактической целью — при опе­рациях на почках и мочеполовых путях. Препараты активны при инфицировании антибиотико- и сульфаниламидоустой- чивмми возбудителями. Не следует сочетать с нитрофуранами и назначать больным с почечной недостаточностью (при ост­рой необходимости — специальная коррекция доз). И нитро­ксолин и налидиксовая кислота переносятся достаточно хо­рошо, но могут вызывать диспептические явления (чувство дискомфорта, потеря аппетита, тошнота и пр.), в редких слу­чаях — типичные аллергические проявления (кожные сыпи, лихорадка, эозинофилия и пр.), фотосенсибилизация. Нали­диксовая кислота противопоказана в первые 3 месяца бере­менности (нитроксолин — в последние месяцы), детям до двух лет, больным эпилепсией, при недостаточности функций печени.

В ряду хинолонов значатся также оксолиниевая кислота (грамурин) и пепимедиевая кислота (палин). По спектру ан­тимикробного действия, показаниям и противопоказаниям к применению, побочным эффектам они существенно не отли­чаются от налидиксовой кислоты.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Препараты этой группы быстро завоевали популярность в мире благодаря сильному противомикробному действию (их эффективные концентрации часто ниже, чем антибиотиков), широкому спектру его, легкодостижимому бактерицидному эффекту, низкой токсичности. Механизм действия такой же, как у нефторированных хинолонов. Аналогичный фермент (ДНК-гираза) в клетках человека структурно отличен от фер­мента микробов и не взаимодействует с фторхинолонами. Это объясняет высокую избирательность действия препаратов на микробы. Фторхинолоны сильнее подавляют грамотрица­тельные микроорганизмы, в том числе синегнойную палочку, серрации, группу бактерий кишечной палочки и др. Для по­давления грамположительной флоры, внутриклеточных мик­роорганизмов (хламидии, легионеллы, некоторые микобакте- рии и др.) требуются более высокие концентрации препаратов в крови и тканях, но и они достижимы при приеме обычных терапевтических доз. Устойчивы к фторхинолонам спирохе­ты, фекальные энтерококки, анаэробы.

Фторхинолонов довольно много, причем число их имеет тенденцию к увеличению. Наиболее широко применяются офлоксацин (офлин), пефлоксацин (абактпал, пефлоцин), нор- флоксацин (полиции), ципрофлоксацин (ципробай, ципроквин). Достоинством фторхинолонов является сохранение эффек­тивности в отношении микробов, полирезистентных к дру­гим химиотерапевтическим средствам. Существенным недо­статком их является высокая стоимость.

Все они выпускаются в дражированных таблетках, а пефлоксацин и ципрофлоксацин также в ампулах для парен­терального введения.

Фармакокинетика фторхинолонов отличается от судьбы в организме нефторированных хинолонов. После перорального приема все они хорошо всасываются в ЖКТ и создают дейст­вующие концентрации в тканях и жидкостях, проникают внутрь клеток, через плаценту и в женское молоко (через ГЭБ лучше всех проникает пефлоксацин). Т₀₅ для разных препара­тов группы колеблется в пределах 3—7 ч. В обычных средних дозах (400—600 мг) они достигают пиковых концентраций в сыворотке от 1—Змкг/мл (ципрофлоксацин) до 10мкг/мл (офлоксацин); сывороточные концентрации, необходимые для проявления бактерицидного эффекта в отношении грам- отрицательной флоры, составляют 1—5 мкг/мл. Время сохра­нения терапевтической концентрации в крови для большинст­ва препаратов порядка 12 ч, а для пролонгированных форм — 24 ч. Соответственно назначаются они 2 или 1 раз в сутки. До­зировки зависят от свойств конкретного препарата, тяжести и локализации инфекции, ее этиологии. Например, ципрофлок- сацин принимают дважды в сутки в суммарной дозе от 200—500 мг до 1—1,5 г, а при особо тяжелом упорном течении инфекции лечение начинают с капельного вливания в вену разведенного раствора в дозах 0,4—1,2 г в два приема. Раство­ры фторхинолонов очень чувствительны к свету и готовят их только перед вливанием, а систему закрывают от света. Дозы офлоксацина примерно вдвое меньше. Всасывание препаратов нарушается двухвалентными ионами, в том числе в составе антацидов, в молоке. До 20% принятых внутрь фторхиноло­нов метаболизируется в печени, остальная часть дозы выво­дится почками путем канальцевой секреции (угнетается кон­курентами) и клубочковой фильтрации. При почечной недо­статочности возможна кумуляция.

Показания к применению фторхинолонов. Препараты этой группы рекомендуют в качестве средств 1-го ряда при многих инфекциях или как альтернативу другим средствам при их ма­лой эффективности. При этом главным ар1ументом в пользу фторхинолонов считают полирезистентность возбудителей к разным антибиотикам широкого спектра действия. Наиболее оправданными считаются следующие показания:

1) эмпирическая химиотерапия в отделениях реанимации и интенсивной терапии сепсиса, менингита, перитонита, ос­теомиелита; при наличии анаэробной микрофлоры назначают дополнительно метронидазол или клиндамицин, при выявле­нии синегнойной палочки — дополнительно аминогликозиды;

2) внутрибольничные и внебольничные пневмонии (не­пневмококковые), обострения хронического бронхита с теми же добавлениями;

3) профилактика и лечение операционных инфекций у боль­ных с нейтропенией, онкологическими заболеваниями, имму- нодефицитами;

4) осложненные инфекции мочевыводящих путей, вы­званные грамотрицательной полирезистентной флорой, про­статиты, гонорея;

5) кишечные инфекции — вспышки сальмокеллеза, ши- геллеза, вызванные устойчивыми к другим антибиотикам бак­териями; кампилобактериоз.

Побогные эффекты и осложнения. Фторхинолоны обычно удовлетворительно переносятся и осложнения редки. Чаще всего наблюдаются: диспептические явления в виде тошно­ты, анорексии, диареи, металлического вкуса во рту, рвоты; умеренные аллергические реакции в виде кожных сыпей, зу­да, слезотечения, насморка; фотосенсибилизация; возмож­ны осложнения со стороны ЦНС (головокружение, бессони- ца, головная боль, изменения настроения; редко при продол­жительном приеме — преходящая анемия, тромбоцитопения.

Фторхинолоны не следует назначать детям до 7 лет (толь­ко по обоснованным жизненным показаниям), беременным, кормящим матерям. Несмотря на видимый широкий спектр рекомендаций (как препаратов I—II очереди), их нужно рас­сматривать все же как химиотерапевтические средства резер­ва. Основным направлением их использования являются ин­фекции разной локализации, вызванные полирезистентными грамотрицательными бактериями, синегнойной палочкой и стафилококками. Они обладают довольно длительным пост­антибиотическим действием; у разных представителей группы оно варьирует от 5 до 11 ч. Схемы применения во многом за­висят от фармакокинетики конкретных препаратов и пред­почтительного спектра их действия. Обычная продолжитель­ность курсов лечения в зависимости от характера и податли­вости инфекции колеблется от 3—5 до 10—14 дней. Наиболее рациональным считают их комбинации с аминогликозидами, клиндамицином (или линкомицином, что хуже), метронида- золом. Не рекомендуют их сочетать с тетрациклинами, лево- мицетином, сульфаниламидами (исключая бисептол).

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 791 | Нарушение авторских прав