АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

В недалеком прошлом малярия являлась одной из самых распространенных болезней на земном шаре: после Второй мировой войны, по неполным данным, насчитывалось не менее 700 млн больных малярией, причем ежегодно из них умирало около 1 млн человек. В 1950—1960-е гг. под эгидой ВОЗ была проведена широкая кампания борьбы с малярией в тропических и субтропических регионах, в результате чего заболеваемость резко сократилась. Однако в последующие годы из-за формирования лекарственно устойчивых штам­мов плазмодиев и популяций комаров, резистентных к ин­сектицидам, частота малярии вновь возросла. В настоящее время в эпидемически опасных в отношении малярии регио­нах мира проживает примерно 2 млрд человек, из которых ежегодно заболевает порядка 200 млн, а умирает от малярии по-прежнему около 1 млн.

Источником инфекции является больной малярией или здоровый гаметоноситель. Заражение человека происходит при укусе его инфицированным комаром (редко при пере­ливании крови больного малярией), когда в кровь попадает возбудитель болезни — плазмодий малярии. Известны ч е - т ы р е вида и л а з м о д и с в: Plasmodium vivax — возбуди­тель трехдневной малярии, Plasmodium malarie — возбуди­тель четырехдневной малярии, Plasmodium falciparum — воз­будитель тропической малярии и Plasmodium ovale — вызы­вающий малярию трехдневного типа (овале). Последний почти не встречается на территории России, но распростра­нен в тропиках. Малярийный плазмодий проделывает в ор­ганизме человека бесполый цикл развития (шизогонию), а в теле комара — половой (спорогонию) (рис. 4).

При укусе зараженным комаром в кровь человека попада­ют паразиты, прошедшие в теле комара половой цикл,— спо- розоиты. С током крови и лимфы они быстро достигают па­ренхиматозных клеток печени — гепатоцитов, где происходит тканевая (экзоэритроцитарная) шизогония. В результате мно­гократного деления из одного спорозоита образуются десятки тысяч мерозоитов. Этот период протекает бессимптомно. По­сле окончания экзоэритроцитарной шизогонии тканевые ме- розоиты проникают в эритроциты. Окончание процесса деле­ния плазмодия сопровождается распадом эритроцитов и при-

Рис. 4. Цикл развития малярийного плазмодия: 1 — спорозоиты; 2—5 и 6—9 — стадии экзоэритроцитарной (тканевой) шизогонии; 10—15 — стадии эритроцитарной шизогонии; 16—19 — гамонты. Стадия спорогонии проходит в комаре

ступами малярийной лихорадки. Эритроцитарные мерозоиты снова проникают в эритроциты, после чего процесс бесполо­вого размножения повторяется в определенном ритме. Наряду с бесполыми в крови человека образуются половые формы малярийного плазмодия — гаметоциты (гамонты, гаметы): мужские (микрогаметы) и женские (макрогаметы). Наличие их в крови не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями, но опасно в эпидемиологическом отношении: такие больные становятся источником заражения кома­ров — переносчиков малярии.

При тропической и четырехдневной малярии после окон­чания экзоэритроцитарной шизогонии паразиты полностью выходят из печени в кровь и в дальнейшем развитие их проис­ходит только в эритроцитах. При трехдневной малярии имеет место заражение гетерогенной в генетическом отношении со­вокупностью спорозоитов. Часть из них (тахиспорозоитъи или первигные формы) начинает тканевую шизогонию немед­ленно после проникновения в гепатоциты и по окончании ее покидает печень. Другие спорозоиты (брадиспорозоиты, или гипнозоитъи или вторигные формы) обладают способностью пребывать в печени в недеятельном «дремлющем» состоянии в течение нескольких месяцев (8—9) и даже до двух лет. По­сле периода латенции наступает экзоэритроцитарная шизого­ния, завершающаяся выходом паразитов в кровь и развитием первичной малярии или ее рецидивом. Течение болезни опре­деляется составом полученных при укусе комара спорозоитов: при наличии только тахиспорозоитов развивается инфекция с коротким периодом инкубации, только брадиспорозоитов — длительной инкубацией, тех и других — с коротким, а затем и длительным инкубационным периодом (поздние рецидивы). Продолжительность спорогонии, экзо- и эритроцитарной ши­зогонии, возможность появления резистентных форм плазмо­дия для каждого вида паразита различны. Последнее особен­но характерно для возбудителя тропической малярии.

В настоящее время получены и применяются для лечения и профилактики малярии многочисленные препараты разной химической структуры с разным спектром действия на парази­тов. Среди них выделяют: а) хинолины — хингамин (хлорохин, делагил), хинин, мефлохин, примахин (авлон), хиноцид; б) бигу- аниды — бигумалъ (прогуанил); в) диаминопиримидины^[2] — хло~ ридин (пириметамин, дараприм); д) препараты других групп — сульфаниламиды (сульфален, сульфадоксин), сульфоны (дап- сон), тетрациклины (доксициклин). Выпускается ряд комбини­рованных препаратов: «метакельфин» (содержит пиримета­мин и сулъфален), «фансидар» (содержит пириметамин и сулъ- фадоксин), «фансимеф» (содержит пириметамин, сульфадок- сш/ и мефлохин), «дарахлор» (содержит пириметамин и хинга- мин) и др.

В зависимости от спектра антималярийного действия пре­параты подразделяются на следующие группы:

1) гематошизотропные средства — они избирательно действуют на бесполые формы плазмодия в стадии шизогонии в эритроцитах. Под их влиянием на 3—5-й дни лечения ши- зонты исчезают из периферической крови. Применение этих средств в остром периоде малярии предупреждает и купирует приступы. Основными препаратами группы являются — хин- гамин (хлорохин, делагил), хинин и мефлохин. Другие препара­ты — гидроксихлорохин (плаквенил), хлоридин, бигумаль, а так­же сульфадоксин и доксициклин с этой целью используются значительно реже и обычно в комбинациях;

2) гистошизотропные средства — воздействуют на тка­невые формы плазмодия. Препараты, которые преимущест­венно подавляют тахиспорозоиты (бигумаль и хлоридин), применяются для предупреждения заболевания, а действую­щие на брадиспорозоиты (примахин, хиноцид) — для профи­лактики рецидивов;

3) гаметотропные средства — подавляют развитие по­ловых форм (гамонтов) в организме (в эритроцитах) боль­ного (примахин, хиноцид) или процесс спорогонии в комаре (бигумаль, хлоридин), при этом комар, укусивший больного, перестает быть переносчиком инфекции. Эти препараты обеспечивают общественную профилактику малярии и пред­ставляют эпидемиологический интерес.

Гематошизотропные средства. Хингамин предложен для лечения малярии в 1943 г. Рассматривается как одно из лучших гематошизотропных средств. В острых случаях прием хингамина купирует малярийную лихорадку в течение 24— 48 ч, а спустя 2—3 суток паразиты исчезают из перифериче­ской крови. Препарат лучше переносится, чем хинин, и поэто­му может с успехом использоваться как для профилактики, так и для лечения малярии. Наряду с паразитоцидным дейст­вием хингамин обладает противовоспалительными свойства­ми и широко используется для лечения полиартрита, волчан­ки, склеродермии и других коллагенозов. Прием терапевтиче­ских доз хингамина может сопровождаться головной болью, тошнотой, потерей аппетита и дерматитом. В последнем слу­чае препарат отменяется. При передозировке отмечаются ди­строфические изменения в печени и миокарде, нарушения ак­комодации, шум в ушах.

Хинин. Оказывает влияние на бесполые формы плазмо­дия — эритроцитарные шизонты. К нему чувствительны также гаметы P. vivax и P. ovale. Хорошо всасывается из желудочно- кишечного тракта и быстро выводится из организма (Т₀^ — 7— 10 ч). Хинин оказывает разностороннее действие на макроор­ганизм. Он угнетает терморегулирующие центры и снижает температуру тела при лихорадке, понижает возбудимость сер­дечной мышцы и вызывает отрицательный инотропный эф­фект, возбуждает мускулатуру беременной матки и усиливает ее сокращения, сокращает селезенку. Хинин относительно часто дает побочные реакции: могут наблюдаться шум в ушах, голо­вокружение, рвота, головная боль, состояние оглушения, кол­лапс. В настоящее время, в связи с возникновением устойчивых к другим средствам малярийных плазмодиев, хинин вновь стал использоваться для лечения тропической малярии.

Мефлохин. Гематошизотропный препарат. Однократное применение его купирует лихорадку и ликвидирует паразите- мию у больных тропической малярией, вызванной резистент­ными к хингамину плазмодиями. Однако в последнее время есть сообщения о появлении устойчивых штаммов к мефлохи- ну среди P. faciparum. Эффективен при трехдневной малярии, но не предупреждает возникновения рецидивов. Переноси­мость препарата хорошая, иногда наблюдается тошнота, рво­та, боли в животе, сонливость. Очень редко функциональные нарушения ЦНС — дезориентация, депрессия, галлюцинации, судороги. Эти явления возникают при длительном примене­нии мефлохина с профилактической целью и поддаются симп­томатической терапии.

Гистошизотропные и гаметотропные средства. К пре­паратам, подавляющим тканевые и половые формы плазмо­диев, относятся примахин и хиноцид, а также бигумаль и хло- ридин.

Примахин и хиноцид относятся к производным 8-амино- хинолина и по фармакологическим свойствам близки друг к другу. Обладают шизонтоцидным действием в отношении латентных тканевых форм (брадиспорозоитов) возбудителя трехдневной малярии, с которыми связаны рецидивы заболе­вания, и гаметоцидным действием на половые формы возбу­дителей трехдневной и тропической малярии, образующиеся в эритроцитах больного. Их гематошизотропный эффект про­является в очень малой степени. Препараты довольно токсич­ны (особенно хиноцид), могут оказывать гемолитическое дей­ствие. Кроме того, при применении хиноцида и примахина могут возникать боли в животе, диспептические явления, циа­ноз (метгемоглобинемия), лейкоцитоз, лейкопения (при ис­пользовании больших доз). Хиноцид нельзя назначать одно­временно с другими противомалярийными средствами, так как токсичность его при этом возрастает. Примахин можно сочетать с другими препаратами.

Вигумаль и хлоридин обладают умеренным шизонтоцид- ным действием (проявляется медленней, чем у производных хинолина) и тормозят развитие первичных тканевых форм (тахиспорозоитов). Поэтому они используются для индивиду­альной профилактики болезни. Кроме того, препараты оказы­вают влияние на гамонты, которые теряют способность к раз­витию (спорогонии) в организме комара. Бигумаль медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро поки­дает организм (Т₀₅ — 6—8 ч). Препарат обладает малой токсичностью и хорошо переносится больными. Иногда на­блюдается кратковременное увеличение числа лейкоцитов в крови, а в моче появляются в небольшом количестве эрит­роциты. Хлоридин (пириметамин) обладает таким же дейст­вием, что и бигумаль, но отличается от него более стойким и надежным эффектом. Он хорошо всасывается и очень медлен­но выделяется из организма (Т₀₅ — 35—175 ч), оказывая спо- ронтостатическое действие на все виды малярийного плазмо­дия: после однократного приема гамонты становятся не зараз­ными для комара через несколько часов, и этот эффект может продолжаться до 3 недель. Хлоридин хорошо переносится. Лишь у отдельных больных отмечается головная боль, голо­вокружение, дискомфорт в области сердца.

Общим недостатком бигумаля и хлоридина является воз­можность довольно легкого развития к ним резистентности плазмодия. Поэтому для лечения и индивидуальной профи­лактики малярии препараты этой группы назначаются только в сочетании с шизонтоцидными средствами.

Принципы выбора и применения противомалярий­ных средств. Для легения малярии в остром периоде (маля­рийная лихорадка, малярийная кома) применяют гематоши­зотропные средства. В отношении воздействия на эритроци- тарных шизонтов в зависимости от клинического эффекта и других особенностей выделяют две группы препаратов.

I группа включает хингамин, гидроксихлорохин, хинин, мефлохин. Эти препараты являются слабыми основаниями, хорошо проникают в эритроциты и эритроцитные шизонты, концентрируются в них, вызывая характерные изменения по­следних и быстрое клиническое улучшение. Резистентность плазмодиев к перечисленным средствам развивается сравни­тельно медленно.

II группу составляют хлоридин, бигумаль, примахин, хино­цид, а также сульфаниламиды, сульфоны и тетрациклины. Они значительно уступают в эффективности препаратам первой группы, действие их развивается медленно, и быстро возникает устойчивость паразитов. Для воздействия на эритроцитарные шизонты эти вещества назначаются только в рациональных со­четаниях друг с другом или с препаратами I группы.

Обычно препаратом выбора в остром периоде заболева­ния является хингамин, обеспечивающий при хорошей пере­носимости быстрый и надежный эффект при всех формах малярии. Однако, начиная еще с 1950—1960-х гг., стали появ­ляться сведения о возникновении резистентных форм P. falci­parum к этому препарату, а в настоящее время лечение боль­ных тропической малярией является одной из самых сложных проблем современной маляриологии, так как наряду с моно­резистентными формами все более широкое распространение получили полирезистентные формы паразитов. При хингами- норезистентной малярии используются хинин, мефлохин в сочетании с клиндамицином или доксициклином или комби­нированные препараты типа «фансимеф».

Возникновение устойчивости у других паразитов (возбу­дителей трехдневной, четырехдневной и овале-малярии) можно наблюдать в экспериментальных условиях и редко в клинике. Лечение указанных форм малярии в острой фазе по­ка не является серьезной проблемой.

Для профилактики отдаленных рецидивов заболевания (ра­дикального излечения) больным, переболевшим трех- или че­тырехдневной малярией, проводят курс лечения гистошизо- тропными средствами, действующими на «дремлющие» шизон- ты (брадиспорозоиты), — примахином или хиноцидом, назна­чают препараты по схеме.

Химиопрофилактика малярии включает:

а) индивидуальную профилактику, т. е. предупреждение заболевания здоровых людей при укусе комаром — перенос­чиком малярии;

б) общественную или массовую профилактику, которая имеет целью исключить возможность попадания гамет в орга­низм комара-переносчика от больного человека.

Для индивидуальной химиопрофилактики используются как отдельные препараты, так и их комбинации (табл. 16).

Прием лекарств начинается за 4—8 дней до прибытия в малярийные районы, продолжается по выбранной схеме в течение всего пребывания в очаге и затем в течение 3—4— 6 недель после убытия из малярийного очага. Для профилак­тики хингаминрезистентной малярии применяется хинин в комбинации с хлоридином или бигумалем или с доксицикли- ном. Может быть использован мефлохин и содержащий его комбинированный препарат «фансимеф». Последний в настоя­щее время является препаратом выбора как при лечении, так и при профилактике хингаминрезистентной тропической маля­рии.

Для общественной (массовой) профилактики применяют хо- ридин (пириметамин), который назначается в дозе 50 мг 1 раз в неделю в сезон передачи плазмодиев. Особенно эффективна такая профилактика для предупреждения трехдневной малярии. В период перед вылетом комаров — переносчиков малярии — профилактика проводится с помощью примахина. Препарат на­значается по 7,5 мг 2 раза в день в течение 2 недель.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 983 | Нарушение авторских прав