АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Средства, понижающие свертываемость крови

К ним относят препараты, препятствующие гемокоагуля- ции на разных стадиях процесса и лизирующие свежеобразо­ванные тромбы. Необходимость в таких средствах возникает чаще всего у больных с сердечно-сосудистой патологией (ате­росклероз, нарушения коронарного и мозгового кровообра­щения, кровоснабжения нижних конечностей и т. п.), при ожогах и обморожениях, при пластических операциях и после них (протезы сосудов, клапанов сердца и др.), в ближайшем послеоперационном периоде у больных с риском тромбоза, при воспалении стенок вен, тромбэмболиях и при многих дру­гих патологических состояниях.

К лекарственным средствам, понижающим свертывае­мость крови, можно отнести следующие группы препаратов:

1. Антиагрегантные средства, действующие на самом на­чальном этапе тромбообразования; применяются в основном с профилактической целью.

2. Антикоагулянты прямого и непрямого действия, препят­ствующие образованию фибрина — нитчатой основы тромба.

3. Фибринолитические средства прямого и непрямого дей­ствия, активирующие процесс лизиса тромбов.

АНТИАГРЕГАНТНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты, разлигными путями угнетающие индуцирован­ную повреждением эндотелия агрегацию тромбоцитов или вызывающие растворение возникших агрегантов до стадии необ­ратимого их склеивания (антиагреганты и дезагреганты).

Изучение начальной стадии (профазы) гемокоагуляции показало решающее значение для нее мельчайших клеток крови — тромбоцитов (Тц), которым свойственна достаточно сложная организация, включая наличие на мембране ряда специфических рецепторов, способность локально выделять ряд биологически активных веществ, взаимодействовать друг с другом и с поврежденной сосудистой стенкой.

Особым свойством Тц является очень высокое сродство к кол­лагену и другим субэндотелиальным элементам стенки сосудов, ко­торые обнажаются при повреждении эндотелия или расхождении его клеток, к несмачиваемым и лишенным отрицательного заряда поверхностям. Это свойство обеспечивает Тц исключительную спо­собность к адгезии (прилипанию) к коллагену поврежденного участ­ка сосуда. При этом Тц распластываются и выпускают псевдоподии, которыми могут «сцепляться» друг с другом и с сосудистой Стенкой. Одновременно растет проницаемость мембран Тц и из них усиленно выделяются АДФ, ионы Са⁺⁺, серотонин, тромбоксан А₂, а также некоторые факторы свертывания, сорбированные на поверхности Тц. Эти вещества воздействуют на рецепторы других Тц и вовлекают их в процесс образования агрегантов; этот процесс становится самопод­держивающимся и быстро ведет к образованию белого тромба. Последние характерны для артерий с относительно высоким АД, они препятствуют нормальному кровотоку и инициируют каскад ге- мокоагуляции с локальным выпадением нитей фибрина, оседанием в них эритроцитов и формованием вокруг осевого белого тромба уже красного тромба. Образованию конечного тромба очень способ­ствуют замедление кровотока в сосуде и утрата эритроцитами «гиб­кости» при прохождении через разветвления мельчайших сосудов (сосудов микроциркуляции).

В сосудах с физиологически замедленным кровотоком, прежде всего в веках, роль Тц менее значительна, здесь быстро вовлекается коагуляционный каскад, обильно выпадают нити фибрина, в них за­путываются эритроциты с небольшой примесью Тц и сразу форми­руется красный тромб. Красные тромбы имеют обычно более удлиненный вид (типа хвоста); такой «хвост» может отрываться, с током венозной крови переноситься в легочные артерии и вызывать опасную для жизни эмболию. Особенно опасны в этом отношении красные тромбы, образующиеся в варикозно расширенных глубоких веках нижних кокечкостей.

В качале формирования белого тромба процесс является обрати­мым, что создает предпосылки для его ингибирования и профилакти­ки закупорки сосуда с помощью лекарствекных веществ. Действие последних кацелено либо на рецепторы, через которые в агрегацию вовлекаются все новые Тц, либо на синтез химических факторов, ин­дуцирующих агрегацию (более перспективный путь) и превращение пристекочного тромба на участке поврежденного эндотелия (этот участок, как правило, невелик) в закупоривающий сосуд. Эффектив­ны антиагрегаты и дезагреганты больше в плаке профилактики тромбоза, так как ка определенной стадии и довольно быстро обра­тимая агрегация переходит в кеобратимую с прочными связями Тц друг с другом и вовлечекием в процесс их сократимого белка тромбо- стекина и кокстрикцией клеток. Как правило, вмешательство на поздней стадии формирования тромба с помощью этих веществ ма- лорезультативко, время оказывается упущенным. Тем не менее они полезны для предупреждения разрастания тромба, захватывающего здоровые разветвления сосудов. (Известные и предполагаемые мише- ки для лекарственных веществ представлены на рис. 23). Оки дают основания для примекекия отдельных препаратов (их арсекал неве­лик) и для комплексного фармакологического воздействия.

Ацетилсалициловая кислотна (аспирин). Антиагрегант- ный эффект препарата обусловлен ингибированием фермен-

таТц циклооксигеназы,который начинает «каскад ара- хидоновой кислоты» (см. рис. 22, с. 702). На разных этапах каскада образуются проста гландины, тромбоксаны, проста- циклины. Эти продукты синтеза имеют разнонаправленное действие на функции гладкомышечных клеток сосудов и по­лых органов, на Тц и многие другие клетки, участвующие в свертьюании, микроциркуляции крови, воспалительных и ал­лергических реакциях. В процессе тромбообразования наи­более «зловредным» является тромбоксан А₂, для которого в мембранах Тц есть специальные рецепторы; тромбоксан образуется в активированных коллагеном Тц и воздействует на другие Тц, вовлекая их в агрегацию. Аспирин останавлива­ет синтез тромбоксана, но, к сожалению, одновременно пре­кращается образование его антагонистов — простациклина и простагландинов Е₂ и др. Тромбоксан А₂ проявляет два вида действия: а) резко стимулирует агрегацию тромбоцитов; б) спазмирует мелкие сосуды, замедляя в них кровоток, что является дополнительным условием тромбообразования.

Аспирин необратимо блокирует циклооксигеназу и оказы­вает на агрегацию тромбоцитов устойчивый эффект — не ме­нее 3—4 суток после приема; восстановление агрегации, види­мо, связано с поступлением из костного мозга новых порций Тц (длительность жизни этих клеток 6—10 дней). Препарат проявляет антиагрегантное действие в малых дозах, и их уве­личение не только не нужно, но и нецелесообразно, так как в более высоких дозах он начинает тормозить синтез полезного простациклина в эндотелии, который противодействует агре­гации Тц. Влияние препарата на циклооксигеназу эндотелия продолжается не более суток, а сам фермент устойчивее к бло­каде аспирином. Поэтому оптимальными считают дозы аспи­рина как антиагрегантного средства в пределах от 0,1—0,25 г раз в день (при нарушениях мозгового кровообращения) до 0,3—0,325 г также раз в день (нестабильная стенокардия, про­филактика повторных инфарктов). Высказаны также реко­мендации о возможности приема препарата раз в 3—4 дня.

Принимать аспирин с указанной целью приходится года­ми, и проблемой становится ульцерогенное влияние препара­та на слизистую желудка и (несколько слабее) кишечника. Не­которые фирмы выпускают лекарственные формы аспирина, рассчитанные на всасывание в кишечнике, тем не менее нали­чие язвенной болезни даже в анамнезе служит противопоказа­нием к его назначению. Противопоказан он и при беременно­сти, а также при повышенной к нему чувствительности (отме­чается при астме и других аллергиях).

Тиклопидин (пгыклид). Обладает способностью тормо­зить фазы адгезии и обратимой агрегации Тц, индуцирован­ные АДФ, предупреждает связывание фибриногена с активи­рованными Тц (см. рис. 23). Механизм его действия полно­стью не выяснен. На синтез простагландинов (и тромбоксана А₂) влияния не оказывает и ульцерогенными свойствами не обладает. Показания к применению тиклопидина те же, что и для аспирина. Препарат не следует назначать беременным и кормящим матерям, при язвенной болезни желудка и дуоде­нум, при других состояниях с угрозой кровотечения, при геморрагических (!) инсультах, недостаточности печени и при повышенной к нему чувствительности. Назначают препарат по 1 табл. (0,25 г) 1—2 раза в сутки, в острых ситуациях под контролем времени кровотечения число приемов увеличива­ют до 4, но коротким курсом в 5—7 дней.

Тиклопидин особенно полезен больным, которым проти­вопоказан аспирин. Он обычно удовлетворительно перено­сится, но у некоторых больных может вызывать тошноту, бо­ли в эпигастральной области, диарею, агранулоцитоз и тром- боцитопению, кожные сыпи. Наиболее типичными являются геморрагические осложнения (у 5% больных).

В качестве антиагрегантов применяются также дипирида- мол и сулъфинпиразон, но их эффективность оценивают скромнее. В ходе клинических испытаний высокую оценку по­лучил разработанный в Военно-медицинской академии пре­парат олифен. Он проявил не только антиагрегантный, но и дезагрегантный эффекты, т. е. способность растворять конг­ломераты Тц на стадии обратимой агрегации, что несвойст­венно препаратам типа аспирина.

В последние годы решение проблемы значительно про­двинулось вперед благодаря изучению деталей синтеза тром­боксана А₂ в тромбоцитах и его взаимодействию с рецептора­ми на мембранах Тц и гладкомышечных волокон сосудов, а также других рецепторов (для АДФ, фибриногена, тромбина, серотонина), через которые инициируется агрегация Тц и на­чальная фаза тромбообразования. Появились препараты, ко­торые селективно блокируют синтез тромбоксана, не затраги­вая синтез простациклина и других («полезных») простаглан­динов. Из них наибольшее применение получил индобуфен (ибустрин), который избирательно блокирует тромбоксан- синтетазу (циклооксигеназа почти не ингибируется), а также задерживает (возможно, вторично к первому эффекту) осво­бождение АДФ, серотонина и других тромбоцитарных факто­ров свертывания. Действие индобуфена развивается через 2—4 ч после приема и длится 12—24 ч. Еще один наметивший­ся путь — создание селективных блокаторов тромбоксановых рецепторов в мембранах Тц (ридогрел — одновременно блоки­рует и тромбоксансинтетазу, и др.). Наиболее сильным естест­венным ингибитором агрегации Тц является простациклин (Tip 1₂), который имеет собственные рецепторы в мембранах Тц и гладкомышечных волокнах сосудов. Его практическое применение оказалось невозможным из-за чрезвычайно ко­роткого действия. Сейчас созданы стабильные аналоги с вы­раженными антиагрегантными свойствами, однако и они бу­дут иметь, видимо, ограниченное применение (капельное внутривенное вливание). Показано, что синтез простациклина в эндотелии сосудов стимулируется никотиновой кислотой, компламином, пентоксифиллином.

Борьбе с тромбозами на их начальных стадиях придают очень большое значение, антиагрегантам разного характера в ней принадлежит ведущая роль. Кроме них показаны средст­ва, улучшающие реологические свойства (текучесть) крови. К ним относят препараты, восстанавливающие эластич­ность («гибкость») мембран эритроцитов и проходимость ими сосудов микроциркуляции — пентоксифиллин (трентал) и др. С той же целью в больничных условиях могут применяться плазмозаменители (см. соотв. гл.) группы декстанов (реопо- лиглюкин, полиглюкин и др.).

Показания к применению антиагрегантов в комплексной профилактике возникновения и прогрессирования тромбо­зов:

1) профилактика тромбозов при атеросклеротическом поражении мозговых сосудов, т.е. ишемических инсультов, при различных неврологических вариантах патологии: дис- циркуляторной энцефалопатии, транзиторных ишемических атаках и пр.; лечение ишемических (!) инсультов и профилак­тика их рецидивов. При хронической патологии применение антиагрегантов наряду с другими мерами (прием гиполипиде- мических средств, диета с минимумом холестерина и жиров, отказ от курения и пр.) позволяет очень значительно умень­шить риск инсультов, предупредить их повторение;

2) нестабильная стенокардия, реабилитационный период после инфаркта миокарда, профилактика последующих тром­бозов венечных артерий;

3) профилактика ишемических нарушений при атероскле­ротическом поражении сосудов нижних конечностей; при по­казаниях пп. 2—3 используются и другие меры профилактики, обозначенные в п. 1; здесь они еще более необходимы;

4) состояние после гемотрансфузии; экстракорпораль­ное кровообращение, гемодиализ; состояние после пластики сосудов, клапанов сердца, другие сложные пластические one-, рации;

5) профилактика и лечение венозных тромбов, особенно в глубоких венах; профилактика тромбоза после пластических операциях на венах.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Препараты, способные непосредственно тормозить фер­ментативные реакции в каскаде гемокоагуляции или действо­вать опосредованно за сгет ингибирования синтеза факторов свертывания в пегени.

Гемокоагуляционный каскад крови представляет собой очень упорядоченную последовательную цепь ферментатив­ных (протеолитических) реакций, в которой участвуют мно­гочисленные факторы свертывания с обязательным привлече­нием на ряде этапов ионов Са⁺⁺ (рис. 24). Пусковым фактором являются тромбопластины, освобождаемые при повреждении тканей, Тц, эритроцитов. Суть каждого этапа гемокоагуляции состоит в переводе неактивных факторов в активные, после чего они осуществляют следующий этап процесса. Конечным итогом является образование активного тромбина с его воз­действием на фибриноген, который превращается в нераство­римые нити фибрина. Последние выпадают в месте поврежде­ния сосуда, в них «запутываются» форменные элементы кро­ви, и образуется тромб.

В зависимости от механизма и условий действия различа­ют: а) прямые антикоагулянты — их эффект наступает очень быстро в результате прямой инактивации того или иного фак­тора, они активны как в организме, так и в пробирке (гепарин, гирудин, натрия цитрат); б) непрямые антикоагулянты — действуют только в организме, медленно, но более длительно путем торможения в печени синтеза факторов свертывания крови, не влияют на свертывание крови в пробирке (неодику- марин, синкумар, фенилин и др.).

Антикоагулянты прямого действия. Гепарин. Нор­мальный физиологический антикоагулянт, постоянно присут­ствующий в сосудах и держащий «в узде» систему свертыва­ния, предупреждая ее включение по случайным или малозна­чимым поводам, удерживает в рациональных границах време­ни и масштаба процесс гемокоагуляции. Природный гепарин не является однородным веществом, это — смесь сернокислых эфиров мукополисахаридов разной молекулярной массы (от 2000 до 30 ООО дальтон).

Гепарин вырабатывается преимущественно тучными клетками рыхлой соединительной ткани и базофильными лейкоцитами и может депонироваться в разных органах. В обычном коммерче-

«Внешняя система» — образование тканевого тромбопластина

Повреждение тканей

«Внутренняя система» — образование плазменного тромбопластина

Повреждение тканей

Плазменные, тромбоцитарные, эритроцитарные тромбопластины

III

Последовательная, количественно нарастающая активация факторов свертывания. Множественность точек приложения блокирующего действия комплекса гепарин—ан­титромбин III (Г - гепарин)

ском гепарине лишь */з молекул обладает антикоагулянтными свойствами, остальные по существу — балласт, с которым связаны возможные аллергические реакции. Гепарин выпускают в виде нат­риевой соли, он подвергается биологической стандартизации, по­скольку состав смеси молекул при его получении оказывается весь­ма различным. Согласно международному стандарту в 1 мг препа­рата должно быть 130 ЕД.

В настоящее время предпочтение отдают низкомолекуляр­ным фракциям гепарина (м. м. 2000—6000), которые обладают более выраженным и стабильным антикоагулянтным эффектом и дают меньше осложнений, в первую очередь аллергического характера, — фраксипарин (надропарин), эноксапарин (клексан, левонекс) и др. Получают их методом деполимеризации природ­ного гепарина. Фраксипарин выпускают в специальных шпри­цах-дозаторах разового пользования по 0,2—1 мл раствора, со­держащего 10 250 ЕД/мл; эноксапарин — в ампулах по 0,4—1 мл с содержанием антикоагулянта 100 мг/мл.

Полисахаридные цепочки гепарина несут на себе мно­жество отрицательных зарядов серной кислоты — это самая сильная органическая кислота из известных.

Считают, что в сосудах гепарин покрывает мономолекулярным слоем обращенную в просвет поверхность эндотелия, сообщая ей дополнительный и сильный электроотрицательный заряд, препят­ствующий адгезии Тц и образованию микротромбов, и что это — еще одна гарантия от неконтролируемого свертывания крови. Ме­ханизм действия гепарина сложен, сам он собственно антикоагу­лянтным действием не обладает. Функция его состоит в связыва­нии фрагмента молекулы (12—16 сульфатированных моносахари­дов в составе цепочки) с белком крови — антитромбином III. Этот специфический белок переходит из неактивной формы в активную и в составе комплекса с гепарином блокирует протеолитическую способность факторов свертывания на разных этапах коагуляцион- ного каскада (см. рис. 24).

Результатом этого является: а) задержка активации IX, X, XI, XII факторов свертывания, а также протромбина (фактор И); б) блокируется протеолитическая активность тромбина и фактора XIII, обеспечивающих превращение фибриногена в фибрин и ста­билизацию фибрина. Однако наиболее сильно инактивируются комплексом антитромбин III—гепарин факторы X (низкомолеку­лярные фракции гепарина) и II (высокомолекулярные фракции).

Наиболее надежно гепарин подавляет свертывание крови в венах. Он предупреждает как локальное образование тром­бов, так и диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Гепарин является наиболее надежным и действующим очень быстро антикоагулянтом. После однократного введения в ве­ну эффект развивается почти сразу и продолжается 8—12 ч. Фраксипарин и эноксапарин вводят подкожно, причем опти­мальной областью инъекции считают подкожную клетчатку передней стенки живота (кожную складку оттягивают двумя пальцами и держат до конца введения, иглу направляют пер­пендикулярно), при этом эффект продолжается до 18 ч, а пик действия (максимальная концентрация в крови) достигается через 3 ч после инъекции. Эти препараты достаточно вводить 1—2 раза в сутки.

Гепарин-натрий применяют в острых случаях внутривен­но по 15—20 тыс. ЕД (острый инфаркт миокарда), а в крити­ческих ситуациях (тромбоэмболия легочной артерии) — 40—60 тыс. ЕД; затем переходят на внутримышечное или под­кожное введение по 5—10 тыс. ЕД каждые 4 ч. Первые порции гепарина могут вливаться и капельно. Считают, что минималь­ная доза гепарина, проявляющая антикоагулянтный эффект, составляет 35 ЕД/кг. За один-два дня до отмены гепарина су­точную дозу постепенно снижают на 2500— 5000 ЕД при каж­дой инъекции, без увеличения интервалов между введениями. Это предупреждает возможную реакцию отдачи в виде гипер­коагуляции при внезапной отмене препарата.

Показаниями для применения гепарина являются:

1) тромбоз коронарных сосудов, осложненный инфарк­том миокарда;

2) тромбофлебиты, профилактика тромбоэмболий у боль­ных с эмболиями в анамнезе при операциях и в ближайшем послеоперационном периоде;

3) большие ортопедические операции; операции на серд­це и сосудах — профилактически за 1—2 ч до операции, затем каждые 8—12 ч в течение периода иммобилизации, как прави­ло, не менее 7 дней;

4) операции гемодиализа и при экстракорпоральном кро­вообращении;

5) тромбофлебиты поверхностных вен ног — гепарин применяется в форме мази, наносимой дважды в сутки под хо­рошо перфорированное покрытие из полиэтилена и нетугое бинтование.

При применении гепаринов с профилактической целью особое значение придается его воздействию на X фактор, инактивация которого имеет ключевое значение, так как именно дальше начинается ускоряющийся процесс гемокоагу- ляции на каждом из последующих этапов. Этот фермент, к счастью, проявляет особую чувствительность к комплексу ге­парин—антитромбин III и блокируется относительно малыми дозами антикоагулянта. Как отмечалось, особенно активны в отношении его низкомолекулярные фракции препарата. Сред­ством выбора для профилактической терапии является фрак- сипарин. Препарат вводят взрослым в дозе 0,3 мг раз в сутки под кожу живота.

Оптимальным и обязательным критерием достаточно­сти (и отсутствия избыточности) антикоагулянтного действия гепарина и фраксипарина является активированное (парциаль­ное) тромбопластиновое время (НТВ), которое рекомендуется поддерживать на уровне, превосходящем норму в 1,5—2,3 раза, в зависимости от состояния больного и цели применения.

Осложнения при использовании гепарина. Основное и наиболее тревожное — кровотечения, обусловленные недо­статочно обоснованным дозированием, плохим гемостазом в ходе операции и другими трудно прогнозируемыми при­чинами. В качестве антидота гепарина используют полипептид с положительным зарядом, который связывает в крови заряженные отрицательно молекулы гепари­на, — протамин-сулъфат. Он выпускается специально для этой цели в ампулах и должен быть под рукой при лечении гепарином, фраксипарином, эноксапарином. Применяют его из расчета 1 мг протамина на 1 мг введенного ранее гепари­на (порядка 130 ЕД). Действие антидота проявляется сразу и продолжается примерно 2 ч. Обычно начальные дозы со­ставляют 50 мг, при продолжающемся кровотечении введе­ние повторяют в той же дозе, но не превышая максималь­ную дозу в 150 мг в течение часа. Суточные дозы определе­ны в 5—8 мг/кг не менее чем в два приема с интервалом (интервалами) в 6 ч. Контроль за ПТВ обязателен.

Кровотечения как осложнение гепаринотерапии чаще наблюдаются у женщин и больных с почечной недостаточ­ностью. Фраксипарин и эноксапарин реже вызывают это осложнение. Из других побочных эффектов следует иметь в виду преходящую тромбоцитопению (у 25% больных) и ее тяжелую форму (у 5%). К гепарину, реже — к его низкомоле­кулярным фракциям, может наблюдаться повышенная чувст­вительность. Поэтому препараты должны осторожно назна­чаться больным с аллергической настроенностью. У лиц с генетически обусловленным дефицитом антитромбина III препараты не оказывают антикоагулянтного эффекта.

Гепарин противопоказан больным с кровотечениями, геморрагическими диатезами, гемофилией, тромбоцитопе- нией, тяжелой гипертонией, геморрагическими инсультами, инфекционным эндокардитом, активным туберкулезом, яз­венной болезнью. Беременным его назначают только по жизненным показаниям. Низкомолекулярные фракции про­тивопоказаны беременным, особенно в I триместре.

Гирудин. Протеолитический фермент слюнных желез пиявок с уникальной способностью специфически ингиби- ровать только активированный тромбин (фактор На), в том числе в тромбах. Его действие не зависит от наличия анти­тромбина. Медицинские пиявки применяются с глубокой древности для лечения поверхностных тромбофлебитов вен нижней конечности. Получение гирудина из естественных источников в ощутимых количествах нереально, но сейчас налажено производство антикоагулянта методом генной ин­женерии. Рекомбинантный гирудин пока не вошел в широ­кую практику, и по-прежнему в медицине пользуются пияв­ками (гирудотерапия). Интерес к гирудинотерапии сейчас возрос в связи с открывшейся возможностью использова­ния противовоспалительных, рассасывающих свойств био­логически активных ферментов пиявок помимо гирудина.

Натрия цитрат. Используется практически только для консервирования крови. Цитратный анион связывает в труднодиссоциирующую соль ионы Са, выводя этот необхо­димый участник гемокоагуляции из реакций. В консервиро­ванной крови цитрат находится в некотором (гарантирую­щем) избытке, поэтому при массивных гемотрансфузиях он начинает ощутимо связывать также ионы Са собственной крови больного. В результате нарушаются не только свер­тываемость крови, но и другие Са-зависимые процессы, в том числе снижается сократимость миокарда, сосудистый тонус. Для предупреждения и лечения этих осложнений ге- мотрансфузии целесообразно компенсировать сдвиги внут­ривенным введением небольших количеств раствора каль­ция хлорида.

Антикоагулянты непрямого действия. К ним относят синтетические вещества — производные кумарина (неодику- марин, синкумар, варфарин и др.) и индандиона (фенилин и др.). Механизм действия этих антикоагулянтов состоит в ин- гибировании фермента печени, осуществляющего карбокси- лирование (включение СО^ нескольких остатков глутамино- вой кислоты в составе синтезируемых факторов. В результате образуются неполноценные факторы, не способные осуществ­лять свою функцию в коагуляционном каскаде. В процессе ин- гибирования антикоагулянты этой группы выступают как антагонисты витамина К, который обеспечивает участие фер­мента в циклической реакции (его реактивацию в этом про­цессе). Функция фермента становится невозможной. Вследст­вие этого тормозится синтез профакторов свертывания II (протромбин), VII, IX, X. В первую очередь тормозится син­тез факторов VII и IX, в последующем — II и X, т. е. раньше и сильнее страдает образование активного тромбопластина, за­пускающего каскад, затем уже ключевого фактора X и про­тромбина.

В соответствии с механизмом действия непрямые антико­агулянты эффективны только в организме. Препараты дейст­вуют не сразу, поскольку в крови факторы свертывания уже есть, причем элиминируются они довольно медленно (напри- мер, Т₀₅ фактора VII составляет 6 ч, а протромбина 60 ч). Ла­тентный период у разных препаратов составляет 24—72 ч, за­то эффект наблюдается в течение нескольких суток. Непря­мые антикоагулянты хорошо и почти полностью всасываются в ЖКТ, в плазме крови значительная доля их связывается аль­буминами. В печени препараты подвергаются биотрансфор­мации (меньше всего — синкумар) и выделяются с мочой. Они хорошо проникают через плацентарный барьер и могут вызвать кровоизлияние у плода, в связи с чем противопоказа­ны при беременности и кормлении. Вследствие длительного действия и относительно медленной элиминации при лечении данными средствами (больше — кумаринами) легко развива­ется функциональная и материальная кумуляция, что требует осторожного дозирования как в начале лечения, так и при поддержании эффекта, а также контроля за свертыванием крови.

Критерием степени антикоагуляционного эффекта служит протромбиновое время, определяемое по Квику (время крово­течения — критерий для гепарина — под влиянием непрямых антикоагулянтов не изменяется). Задача состоит в том, чтобы осторожно достигнуть удлинения протромбинового времени в 2—3 раза (до 25—30% нормы) и удерживать его на этом уров­не в течение всего курса терапии (иногда — годами). Это до­стигается индивидуальным дозированием под контролем про- тромбинового времени. Последнее определяют ежедневно в первые дни терапии, затем 1—2 раза в неделю. После достиже­ния нужного плато и надежного удержания на нем — раз в ме­сяц или в несколько месяцев, по усмотрению лечащего врача.

В неотложных ситуациях (тромбоэмболии, инфаркт мио­карда, ишемический инсульт и др.) антикоагулянты непря­мого действия по быстроте, надежности и управляемости эф­фектом сильно уступают гепарину. Их место в антикоагуляци- онной терапии — предупреждение тромбообразования при хронической патологии. Основными показаниями к назна­чению являются: а) лечение тромбофлебитов, предупрежде­ние тромбоэмболий; б) профилактика тромбоза коронарных и мозговых артерий, в том числе у лиц, перенесших инфаркт или инсульт; в) профилактика тромбозов после пластики сосудов, сердечных клапанов, после других сложных операций на серд­це и сосудах в порядке замены антикоагулянтов прямого дейст­вия, применяемых в остром периоде, и перехода на длительное лечение; г) профилактика тромбозов и тромбоэмболий при ревматических пороках сердца.

Противопоказания к применению непрямых антикоагу­лянтов те же, что и для гепарина. Их нельзя назначать па­раллельно с гепарином и с осторожностью назначать (под ге­матологическим контролем) совместно с антиагрегантами. Недостаточность жирорастворимого витамина К (в пище, при заболеваниях печени) также служит противопоказанием, как и выраженная недостаточность функций печени и почек.

Следует иметь в виду, что антикоагулянты непрямого дей­ствия вступают в сложное фармакокинетическое взаимодейст­вие со многими лекарственными средствами. Это требует осторожности и корректировки доз при совместном их приме­нении (подробности обычно приводятся в инструкциях). При проведении лечения, кроме периодического определения про- тромбинового времени, необходимо следить за возможным появлением эритроцитов в моче, кровоточивостью десен (при чистке зубов), кровотечениями из носа, кровоизлияниями в подкожную клетчатку при легких ушибах, сдавлениях; за дру­гими проявлениями геморрагического диатеза.

Серьезным аргументом в пользу назначения антикоагу­лянтов непрямого действия является высокий уровень про­тромбина и фибриногена в крови.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Вещества естественной природы, прямо угаствующие в ли­зисе свежеобразованного тромба или активирующие плазмино- ген крови.

Фибринолитическая система предназначена для предохра­нения (вместе с другими антифакторами) от внутрисосудисто- го свертывания крови, ограничения процесса тромбоза и вос­становления проходимости сосуда после того, как кровотече­ние остановилось. Основной участник процесса — плазмин, или фибринолизин (термины равнозначны), — постоянно при­сутствует в крови в неактивной форме, но под влиянием акти-

Протеолиз фибрина в тромбе до растворимых фрагментов + Инактивация фибриногена, факторов V и VII в плазме

Рис. 25. Схема активации системы плазмина (фибринолизина) с растворе­нием фибрина и реканализацией сосуда

ваторов переходит в активный протеолитический фермент, для чего от плазминогена нужно отщепить фрагмент и от­крыть его активный центр. Такое же действие могут оказы­вать и другие протеолитические ферменты — трипсин, химо- трипсин, урокиназа, фермент стрептококков стрептокиназа (рис. 25).

Протеолитическое действие фибринолизина проявляется в лизисе свежеобразованных нитей фибрина в формирую­щемся тромбе до растворимых фрагментов. Продукты де­градации фибрина тормозят полимеризацию его мономеров и образование тромбопластина. Фибринолизин оказывает рассасывающее действие только на свежие тромбы до рет­ракции (сжатия) фибрина.

Фибринолизин (плазмин). В виде профермента полу­чают из плацентарной крови и переводят в активную фор­му с помощью трипсина. Применение его в качестве средст­ва профилактики и лечения тромбозов сейчас почти везде оставлено в связи со слишком широким (не только в месте тромбоза) системным действием и большим числом побоч­ных реакций. Местное же использование в рассасывающих глазных пленках и для очищения раневой поверхности от нежизнеспособных некротических тканей, являющихся пи­тательной средой для микроорганизмов, продолжается. Для этой цели предназначен препарат фибролан (комбинация фибринолизина с дезоксирибонуклеазой) для применения в виде примочек.

Активаторы профибринолизина (плазминогена). Имен­но они в настоящее время рассматриваются в качестве основ­ных средств проведения фибринолитической терапии. Для этой цели предложены и используются алтеплаза (актилизе), урокиназа, стрептокиназа (стрептаза) и ряд других.

Наибольшие надежды связывают с естественным ткане­вым активатором плазминогена f-PA, который освобождается в основном эндотелием в месте образования тромба. Он пере­водит профермент в активный плазмин в самом формирую­щем тромбе, т. е. в том месте, где это и необходимо. Этот фак­тор получают методом генной инженерии и выпускают в виде препарата алтеплазы. Предполагалось, что препарат не будет приводить к системной активации профермента и риск ослож­нений сведется к минимуму. Нельзя сказать, что эти надеж­ды полностью оправдались, хотя частота геморрагических осложнений и аллергических реакций по сравнению с други­ми активаторами, тем более фибринолизином, все же меньше. Недостатком является высокая стоимость.

Урокиназа образуется в почках, по-видимому, для преду­преждения тромбообразования в сосудах почечных клубочков при сгущении крови после фильтрации ее жидкой части. В очень небольших количествах она выделяется с мочой, от­куда и выделяют фермент (получен методами генной инжене­рии), также довольно дорогой. В крови оказывает прямое ак­тивирующее действие на плазминоген. Таким же действием обладает фермент стрептокиназа, полученный из культуры бета-гемолитического стрептококка. Препарат стрептокиназы в 5—10 раз дешевле других активаторов плазминогена. Вво­дятся все активаторы плазминогена внутривенно капельно, но оптимальным считают инъекцию через катетер в область ло­кализации тромба, если это технически доступно. Дозируются урокиназа и стрептокиназа в ЕД, актилизе — в мг. Определе­ние конкретных показаний, дозировки и само применение осуществляют специалисты-кардиологи или опытные реани­матологи.

Серьезным аргументом в пользу применения активаторов, а не самого фибринолизина является существование в крови его ингибиторов, которые физиологически ограничивают сис­темное действие в сосудистом русле. Активный фибрин олизин приходится вводить в дозах, преодолевающих влияние инги­биторов, а это чревато многими осложнениями, как и его ан­тигенные свойства. На активаторы плазминогена ингибиторы не влияют, к тому же они имеют относительно небольшой мо­лекулярный вес и лучше фибринолизина проникают внутрь тромба и активируют уже имеющийся плазминоген в самом тромбе и сорбированный на его поверхности. Урокиназа ан­тигенными свойствами не обладает, они невелики у алтеплазы и весьма выражены у стрептокиназы.

Показаниями к применению активаторов плазминогена являются:

1) инфаркт миокарда в острой фазе (в составе комплекс­ной терапии);

2) острая и рецидивирующая эмболия легочной артерии и ее ветвей;

3) осуществление реканализации артериовенозных шун­тов, других пересаженных сосудов, протезов;

4) тромбоз и эмболия периферических артерий, тромбоз глубоких вен (таза, конечностей);

5) в офтальмологии (местное применение) — тромбоз центральных вен сетчатки, завершившееся кровоизлияние в переднюю камеру глаза, стекловидное тело.

Тромболитическая терапия эффективна лишь в фазу фор­мирования тромба до завершения полимеризации фибрина и ретракции сгустка. Применительно к инфаркту миокарда это включает период от 30 мин до 6 ч после появления симпто­мов, менее надежно, но возможно положительное действие и в интервале между 6 и 12 ч. Примерно такие же сроки эффек­тивности тромболитической терапии и по другим показаниям, результаты в целом оценивают достаточно высоко, причем для нее не усматривают возрастных границ. Вместе с тем это — неотложная терапия, которая должна выполняться вра­чом высокой и специальной квалификации.

После ее окончания показано применение гепарина с последующим переходом на непрямые антикоагулянты.

Осложнения тромболитигеской терапии могут быть серь­езными. Прежде всего это кровотечения, нередко скрытые, наиболее опасные — внутричерепные (порядка 0,5% случаев). При использовании стрептокиназы — частые аллергические реакции (гиперемия, сыпь, лихорадка, диарея, боли в животе, позвоночнике, бронхоспазм, редко — анафилактический шок), острая гипотензия (до 10% случаев). Иногда возникают так называемые реперфузионные аритмии при йнфаркте и восстановлении кровотока в ранее тромбированном сосуде.

Основными противопоказаниями к тромболитической те­рапии являются: инсульт в предшествующие 2 мес., нейрохи­рургические операции и травмы черепа в течение последних 6 нед., активное или недавнее кровотечение разной локализа­ции, выраженная гипертензия (АД выше 180/110 мм рт. ст.), артериовенозные дефекты и аневризмы, серьезные операции, биопсии, травмы в последние 2 нед., мерцание предсердий при митральном пороке, активный туберкулез, первая поло­вина беременности, менструация.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1030 | Нарушение авторских прав