АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ВИРУСНЫЕ БЕЛКИ

Вирусные гепатиты.

ГЕПАТИТ А

Вирус гепатита A (HAV) относится к се­мейству пикорнавирусов, где числится как «скромный» представитель рода Enterovirus — «энтеровирус 72".

С рядом исключений (своеобразная структура РНК, высокая устой­чивость во внешней среде, необычные ро­стовые свойства) он повторяет главные гене­тические и фенотипические признаки энтеровирусов, в частности полиовируса — возбу­дителя полиомиелита.

Его вирион представ­ляет собой «голый» (безоболочечный) икосаэдральный нуклеокапсид диаметром 27—30 нм. Он включает геномную молекулу (одно-нитчатая РНК, 7 500 нуклеотидных оснований, т.е. 7,5 кб) и четыре структурных белка (по­липептида), три из которых (VP1-VP3) обра­зуют капсид и выполняют прикрепительную функцию (избирательное связывание с гепатоцнтами), а один (VP4) связан с РНК.

Капсидные белки объединяются в понятие «анти­ген вируса гепатита A» (HAAg), который детерминирует образование вируснейтрализующих антител.

HAV — единственный из вирусов гепатита, который удается культивировать в клетках in vitro. Однако в отличие от других энтеровирусов HAV не вызывает деструкции зараженных клеток, а имеет тенденцию к персистенции. Это не соот­ветствует его взаимоотношениям с гепатоцитами in vivo, которые остро погибают от продуктив­ной вирусной инфекции.

Гепатит А — кишечная инфекция с фекально-оральным механизмом передачи. Возбудитель передается через зараженную воду, пищу и контактно-бытовым путем. Этому способствует устойчивость вируса во внешней среде и высо­кая восприимчивость к нему человека. Вирус имеет глобальное распространение: с ним кон­тактирует 70—90% населения планеты (по от­дельным регионам показатель колеблется от 13 до 99%). Этим объясняется то, что по заболева­емости гепатит А лидирует среди всех вирусных гепатитов. В социально благополучных группах первичному инфицированию чаще под­вергаются взрослые (обычно в возрасте 15—25 лет), что нередко ведет к манифестным формам. Тем не менее гепатит А считается преимуще­ственно «детской инфекцией», в структуре кото­рой большинство составляют школьники началь­ных классов.

Эффек­тивность противоэпидемических мероприятий снижается из-за высокого процента безжелтуш­ных (стертых) форм, которые по некоторым дан­ным составляют 90—99%. Кроме того наиболее интенсивное выделение вируса с фекалиями про­исходит в конце инкубационного периода, т.е. до появления клинических симптомов.

1. В отличие от других энтеровирусов, HAV не размножается в эпителиоцитах слизистой оболоч­ки кишечника, а сразу транспортируется через воротную вену в печень. Это означает, что ки­шечная локализация HAV фактически отсутству­ет. Пищеварительный тракт служит лишь мес­том внедрения вируса в организм и резервуаром, куда он выделяется после репликации в печени. Инкубационный период колеблется от 10 до 50 дней, но обычно не превышает месяца.

2. Клини­ческим симптомам предшествует период нецитопатической (преморфологической) репли­кации вируса в гепатоцитах, который продолжается 7—10 дней. Ему сопутствует накопление сывороточных маркеров повреждения гепатоцитов (в частности, трансаминаз), вирусемия и выход вируса с желчью в кишечник.

3. Короткая фаза вирусемии объясняет редчайшие случаи паренте­рального заражения гепатитом А.

4. За периодом скрытой репликации вируса сле­дует поражение гепатоцитов с развитием клинически острого гепатита. С этого момента больной, практически незаразен для окружающих, так как вирусемия, а главное выделение вируса с фекалиями резко идут на убыль. Этот парадокс отра­жает контроль организма над HAV-инфекцией, активность которой быстро падает с появлением симптомов клинического кризиса.

Объем повреждения печени почти всегда ограничен, не выходя за рамки фокального некроза. Прекра­щению процесса способствует быстрый и ин­тенсивный иммунный ответ. Антитела появля­ются уже в инкубационном периоде, блокируя рас­пространение вируса. Клиническое выздоровле­ние знаменует полное освобождение от HAV. Персистенция вируса и ее осложнения (хронический гепатит, цирроз, гепатома) не встречаются. Фульминантный гепатит (массивный некроз ге­патоцитов) наблюдается исключительно редко.

Для иммунопрофилактики гепатита А пред­ложена вакцина, которая уже хорошо зарекомендовала себя на практике. Полезным средством специфического воздействия на эпидемический процесс является обычный иммуноглобулин человека. Вместе с тем, не следует забывать, что, подобно любой кишечной инфекции, гепатит А вполне управляем в системе общего противоэпи­демического надзора и комплекса мероприятий, нацеленных на повышение санитарной культуры населения.

Абсолютным подтверждением клиническо­го диагноза служит обнаружение вируса и/или его антигенов (НА Ag) в экстрактах фекалий (на прак­тике применяется только выявление вирусных антигенов). При этом следует помнить об «эпи­демиологическом парадоксе» гепатита А: фаза интенсивного (диагностически значимого) выде­ления возбудителя совпадает с окончанием инку­бационного периода и прекращается с нарастанием клинических симптомов. Поэтому отсут­ствие вируса (HAAg) в испражнениях не исклю­чает заболевания.

Серодиагностика:

1. Надежным методом служит определение анти-HAV IgM-антител в сыворотке. Они появ­ляются уже в инкубационном периоде, что по­зволяет не только диагностировать гепатит А, но и выявлять малосимптомные случаи свежей инфекции.

2. Обнаружение анти-HAV класса IgG является индикатором перенесенной инфекции и устойчивости к повторному заражению.

3. Нарас­тание титра IgG анти-HAV говорит об острой ин­фекции, но в связи с поздним поступлением больных в стационар такую динамику уловить труд­но.

ГЕПАТИТ В

Вирус гепатита В (HBV) принадлежит к семейству гепатотропных ДНК-содержащих ви­русов (Hepadnaviridae), которое объединяет не­сколько сходных вирусов млекопитающих и птиц.

Вирус гепатита В —один из мельчайших оболочечных вирусов человека. Его вирион (части­ца Дейна) имеет сферическую форму диаметром 40—45 нм. Под электронным микроскопом в вирионах отчетливо видны сердцевина (кор) — нуклеокапсид вируса и наружная липопротеиновая оболочка — суперкапсид.

ВИРУСНЫЕ БЕЛКИ

HBsAg — (устаревш. «австралийский анти­ген») — поверхностный антиген («s» от англ. surface — поверхность). Обеспечивает избира­тельное прикрепление вируса к мембране гепа-тоцитов, возможно за счет связывания с полимеризованным сывороточным альбумином. По­нятие «HBsAg» объединяет несколько оболочечных (суперкапсидных) полипептидов. Они явля­ются продуктом S-гена и прилежащих к нему ДНК-фрагментов, которые экспрессируются в раз­ных комбинациях. HBsAg содержит протективные В-эпитопы (т.е. эпитопы, воспринимаемые В-лимфоцитами) и индуцирует синтез антител, блокирующих прикрепление вируса к рецепто­рам гепатоцитов. Синтезируется в избытке (осо­бенно при интегративной инфекции—см. ниже) и в значительных количествах секретируется в кровь, где определяется не только в составе вирионов, но и в виде свободных агрегатов (сфери­ческие частицы, филаменты), количество которых во много раз превосходит число полноценных вирионов, достигая 10¹² в 1 мкл сыворотки.

По HBsAg-эпитопным особенностям диференцируют четыре основных HBV-cepoвара
которые используются как эпидмаркеры. Поменьшей мере один из эпитопов («а») являете общим для всех штаммов вируса, что обеспечивает возможность универсальной диагностики
основанной на выявлении HBsAg в сыворотке, также применение стандартной HBsAg-вакцин)
для профилактики гепатита В.

HBcAg, или кор-антиген — главный белок HBV-нуклеокапсида, или сердцевины (англ core — сердцевина). Кодируется С-геном, которому прилежит небольшой, но функционально значимый фрагмент ДНК — пре-С. От того, с какого участка пре-С начинается транскрип­ция мРНК, зависит качество и судьба HBcAg. Один из его вариантов входит в состав вирионного нуклеокапсида, другой (гидрофобный) включается в клеточные мембраны и служит объектом для распознавания и атаки Т-лимфоцитами. В кровь не секретируется и в свобод­ном состоянии не определяется.

HBeAg — важный для диагностики (и, по-видимому, для репликации вируса) продукт С-гена (англ. envelope — оболочка). Образуется в результате протеолиза (возможно, аутопротеолиза) кор-антигена, встроенного в клеточные мембраны. Отличается от последнего по В-эпитопам (т.е. к каждому из них образуются собственные антитела), но содержит общие с ним Т-эпитопы. Не входит в состав вириона, а выделяется в кровь, где его содержание корре­лирует с активностью вирусной репликации.

HBxAg —на этапе репликации входит в состав HBV-нуклеокапсида (серцевины ). Опре­деляется в сыворотке и печени при высоком уров­не вирусной репликации. Выполняет функции трансактиватора вирусных и клеточных генов, способствуя развитию патологического процесса в печени. Определяется в мембране гепатоцитов почти у половины больных хроническим гепати­том, являясь объектом для цитотоксических Т-лимфоцитов. Полагают, что наряду с инсерционным мутагенезом (результат внедрения—инсерции вирусного генома в хромосомы клетки) HBxAg участвует в индукции злокачественного перерождения HBV-инфицированных гепатоцитов, активируя клеточные онкогены и блокируя антионкогенные (апоптозиндуцирующие)белки, _в частности, р53.

HBVpol (полимераза) — полифункцио­нальный фермент, входящий в состав HBV-cepдцевины. Продукт самого крупного, Р-гена, пе­рекрывающего S и С локусы. Обладает актив­ностью ДНК-пол имеразы, обратной транскриптазы, РНК-азы (см. ниже). Играет ключевую роль на всех этапах репликации вируса.

ГЕНОМ

Геном гепаднавирусов устроен своеобраз­но. Он состоит из двух ковалентно незамкнутых нитей ДНК, одна из которых (плюс-нить) недостроена, т.е. короче другой (минус-нити) на 20--30%. Ликвидация этого дефекта является обя­зательным этапом репликации вируса и обеспечивается вирионной ДНК-полимеразой после проникновения вируса в цитоплазму гепатоцитов.

Дата добавления: 2015-11-26 | Просмотры: 442 | Нарушение авторских прав