АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Антитела (иммуноглобулины)
Антитела - это особый вид белков, называемых иммуноглобулинами (Ig), который вырабатывается под влиянием антигенов и обладает способностью специфически реагировать с ними. При этом антитела могут нейтрализовать токсины бактерий и вирусы (антитоксины и вирус-нейтрализующие антитела), склеивать корпускулярные антигены (агглютинины), осаждать растворимые антигены (преципитины), повышать фагоцитарную активность лейкоцитов (опсонины), совместно с комплементом лизировать бактерии и другие клетки, например эритроциты (лизины), связывать антигены, не вызывая каких-либо видимых невооруженным глазом реакций (блокирующие антитела).
Структура мономерного иммуноглобулина. Электронно-микроскопические исследования показали, что молекула мономерного Ig имеет форму буквы игрек с меняющимися углами между двумя ее верхними отрезками. Его структуру в 70-х гг. XX в. определили Р. Портер и Г. Эдельман. Он состоит, как оказалось, из четырех полипептидных цепей, связанных друг с другом дисульфидными мостиками (рис. 61). Две из них - длинные и в верхней трети изогнутые, как хоккейные клюшки, а две другие - короткие и прямые - прилегают к верхним отрезкам длинных цепей. Молекулярная масса длинных цепей - 50-70 кД, коротких -около 24 кД. Длинные полипептидные цепи иммуноглобулина называют тяжелыми или Н-цепями {heavy - тяжелый), а короткие - легкими или L-цепями (light -легкий). Длинная цепь содержит 4-5 доменов, а короткая - всего лишь два. Структура верхних доменов Н- и L-цепей у разных иммуноглобулинов сильно варьирует, а у остальных - константна (постоянна), поэтому первые называются V-доменами, а вторые - С-доменами.
По строению С-доменов в составе L-цепей выделяют два изотипа - к (каппа) и λ (лямбда), а у Н-цепей - пять изотипов – μ (мю), γ (гамма), α (альфа), δ (дельта), ε (эпсилон). В зависимости от разновидностей Н-цепей различают пять основных классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE. На основе более тонких различий аминокислотной последовательности Н-цепей среди IgG выделяют подклассы IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, а среди IgA - IgA и секреторные IgAS. Разные типы тяжелых цепей друг с другом не рекомбинируют ввиду существенных различий химической структуры. Для определенного класса иммуноглобулинов они строго специфичны. Легкие цепи способны рекомбинировать с любым изотипом тяжелых цепей, и в молекуле иммуноглобулинов различных классов могут быть по два к- или Л-изотипа, но никогда - по одному каждого.
V-домены L- и Н-цепей имеют прямое отношение к распознаванию антигенов. В результате их комбинирования в молекуле мономерного иммуноглобулина формируются два антигенсвязывающих участка (центра) с индивидуальной, сильно варьирующей от молекулы к молекуле специфичностью или, как их по механизму взаимодействия с антигеном называют, антидетерминантами или паратопами.
Под влиянием папаина игрек-молекулу иммуноглобулина удалось расщепить на три фрагмента: два верхних, так называемых Fab-фрагмента (Fragment antigen binding), содержащих по одному антигенсвязывающему центру, и нижний, константный Fc-фрагмент (Fragment crys-tallizable), неспособный к взаимодействию с антигеном и представляющий собой константные домены тяжелых цепей. Иммуноглобулины Fc-фрагментом адсорбируются на рецепторах иммунокомпетентных клеток. У антител, связавших антиген, на Fc-фрагменте по классическому пути активируется комплемент.
Структурные особенности различных классов Ig. Среди пяти классов иммуноглобулинов различают три мономера и два полимера (рис. 62). Мономерами являются IgG, I&E, IgD и сывороточный IgA, у которых имеется два антигенсвязывающих центра, а полимерами - IgM и IgAS, который секретируется на слизистых оболочках и не обнаруживается в кровотоке. В состав IgM входит пять мономерных молекул, полимеризованных (связанных) в области Fc-фрагментов J-цепями. Секреторный IgAS - димер. Он состоит из двух мономерных молекул, защищенный от воздействия протеолитических ферментов особым гликопептидом (секреторным компонентом), который продуцируется эпителиальными клетками.
Механизм взаимодействия антител с антигеном. Антигенсвязывающие центры у разных иммуноглобулинов имеют различную конфигурацию, комплементарную детерминантной группе (гаптену, эпитопу) того антигена, под воздействием которого выработались. Вследствие этого распознавание антигена соответствующим антителом происходит не по химической структуре, а, главным образом, по трехмерной форме наружного электронного облака, иными словами, по общей конфигурации гаптена благодаря взаимной комплементарности с антигенсвязывающим центром. Таким образом, антитела связываются с антигенами нековалентно за счет пространственной комплементарности, которая обеспечивается межмолекулярными силами и водородными связями. При этом прочность взаимодействия между антигеном и антигенсвязывающи-ми центрами называется аффинностью (сродством).
Виды антител. Среди иммуноглобулинов-мономеров по функциональной активности различают два вида антител (Ат) - полные и неполные. Полные Ig взаимодействуют с антигенами (Аг) двумя паратопами, неполные — только одним. Вследствие этого полные (двухвалентные) антитела в реакции агглютинации образуют крупные иммунные комплексы, оседающие в виде зерен-хлопьев на дно пробирки, а неполные (одновалентные) - видимой реакции не вызывают. Если реакции взаимодействия неполных свободноплавающих Ат с Аг происходят в крови, не вызывая каких-либо болезненных проявлений в организме, их называют антителами-свидетелями, блокирующими или комплементсвязывающими, так как образуемые ими иммунные комплексы одновременно связывают комплемент. Реагирование неполных цитофильных IgE и IgG с антигенами может приводить к развитию аллергии. При незначительных, бесследно исчезающих ее проявлениях на кожных покровах человека их называют реагинами, а при ярко выраженных повреждениях кожи - агрессинами или кожно-сенсибилизирующими антителами.
Свойства иммуноглобулинов
Физико-химические особенности. По физико-химическим свойствам различные иммуноглобулины представляют собой белки с относительно высокой молекулярной массой (150-350 кД), обозначаемые по константе седиментации как 7S - IgG, IgD, IgA; 7,7-8,0 S - IgE; 9-12 S -IgAS. Макроиммуноглобулин M имеет молекулярную массу 900 кД(19Э).
Биологические особенности. Рассматривая биологические свойства иммуноглобулинов, нужно отметить, что содержание их в крови непостоянно и колеблется от 0-450 нг/мл (IgD и IgE) до 0,5-4 мг/мл (IgM и IgA) и 8-16 мг/мл (IgG).
В ответ на первичное введение в организм антигена вырабатываются IgM. Они отличаются выраженной авидностью (жадностью); обладая 10 антигенсвязывающими центрами, образуют прочные соединения с антигенами, несущими множественные эпитопы; вызывают агглютинацию; обеспечивают устойчивость к бактериальным инфекциям. Однако IgM сохраняются недолго, и период их полувыведения не превышает 5 дней.
При повторном попадании антигена в организм происходит бурная выработка IgG, обеспечивающих нейтрализацию бактериальных токсинов и вирусов. Связываясь с микроорганизмами, IgG активируют комплемент, вызывают хемотаксис нейтрофилов. Микрофаги быстро поглощают бактерии, обработанные IgG и комплементом, так как имеют рецепторы к Fc-фрагменту антител и СЗb-субфракции комплемента. IgG легко проникают через барьеры, в частности сквозь плаценту, попадая в кровь плода. В последующем их титр пополняется при кормлении ребенка грудным молоком, что обеспечивает ему иммунитет в первые недели жизни. Период полувыведения IgG равен 24 дням.
IgA, IgAS/IgE продуцируются как на первичное, так и на вторичное воздействие антигена. При этом сывороточные IgA накапливаются в крови. Биологическая роль их до конца не изучена. Секреторные IgAS продуцируются в слизистых оболочках кишечника, верхних дыхательных и мочевыводящих путей, содержатся в глазной жидкости, слюне, молоке и обеспечивают местный иммунитет тканей. Период полувыведения равен 6 дням.
IgE - цитофильный иммуноглобулин. Он, в частности, связывается с тучными клетками и базофилами крови. В случаях взаимодействия цитофильных IgE с антигенами на этих клетках образуются иммунные комплексы, индуцирующие выработку ими медиаторов воспалительной реакции. Активирует эозинофилы и является основным иммуноглобулином специфической защиты организма при паразитарных инфекциях.
Функция сывороточного IgD в иммунологических процессах при различных инфекционных процессах не вполне ясна. Он является одним из основных типов мембранных иммуноглобулинов.
Антигенная структура. Как все белки, иммуноглобулины являются антигенами, и по отношению к ним вырабатываются антииммуноглобулины, т. е. антитела против антител. В молекулах иммуноглобулинов различают три вида детерминант: изотипические, аллотипические и идиотипические.
Изотипические и аллотипические детерминанты локализованы в С-областях иммуноглобулинов и специфичны для Н- и L-цепей того или иного типа. Изотипические детерминанты разных классов иммуноглобулинов идентичны для всех особей определенного вида; аллотипические - кодируются аллельными генами и у одних особей имеются, а у других - отсутствуют.
Идиотипические детерминанты, ассоциированные с гипервариабельными участками иммуноглобулинов, уникальны для структуры антигенсвязывающих центров антител. Суммарное число вариантов этих детерминант может составлять 1017. Обнаруживаются они лишь у отдельных индивидуумов популяции с помощью антиидиотипических антител. Такое разнообразие антигенраспознающих молекул у В-лимфоцитов, как установил С. Тонегава, детерминировано многочисленными «зрелыми» генами, которые в геноме зародышевых клеток, однако, отсутствуют. У них имеются лишь их фрагменты: V - зародышевые гены, J -соединительный сегмент, С-гены и D-сегмент, расположенный между V-геном и С-сегментом. «Зрелые» гены, кодирующие антигенраспознающие молекулы, формируются при созревании лимфоцитов в процессе так называемой реаранжировки (перестройки) зародышевых генов, суть которой состоит в изъятии разъединяющего их генетического материала с последующим объединением, в котором участвуют ферменты-рекомбиназы, кодируемые генами RAG-1 и RAG-2. Процесс реаранжировки в В-лимфоцитах сначала осуществляется в генах Н-цепей, а затем -в генах L-цепей. Так, в кластере Н-генов реаранжировка V-генов начинается со случайно избранных элементов D и J путем формирования ДНК петли на участке между ними, затем по тому же механизму сближаются V- и DJ-сегмен-ты, а в кластерах генов L-цепей - V и J. Большое количество V-генов в кластерах, тем не менее, не обеспечивает существующего многообразия антигенсвязывающих участков в молекулах иммуноглобулинов. Ввиду этого в процесс умножения «зрелых» генов включаются несколько дополнительных механизмов. Один из них состоит в нематричном приращивании (достройке) коротких олигонуклеотидов в области соединения V- и DJ-участков, которое активируется терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой. При этом перестройка «зародышевых» генов всегда происходит только в одной хромосоме, чем и достигается аллельное исключение иммуноглобулиновых рецепторов. Таким же путем достигается вариабельность антигенраспознающих доменов у Т-лимфоцитов.
Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 917 | Нарушение авторских прав
|