АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунодефициты

Иммунодефициты - это патологические состояния, обусловленные недостаточностью иммунной системы или определенных ее звеньев. Различают первичные (наслед­ственные) иммунодефициты, обусловленные мутациями генов или хромосомными перестройками, и вторичные (приобретенные), развивающиеся в постнатальном перио­де вследствие действия на организм различных иммуно-депрессивных факторов.

Первичные иммунодефициты - это тяжелые наслед­ственные заболевания (3 случая на 1000 больных), встре­чающиеся почти исключительно у детей. В настоящее вре­мя в этой группе иммунодефицитов числится несколько десятков нозологических форм заболеваний. Среди них превалируют иммунодефициты с точечными повреждени­ями иммунной системы, которые подразделяют на четыре подгруппы: иммунодефициты с преобладанием клеточ­ного звена иммунитета (ретикулярный дискинез при де­фекте стволовых клеток, синдром «голых лимфоцитов», при котором не формируются СВ4⁺-клетки вследствие от­сутствия экспрессии всех генов МНС класса II); с преиму­щественным поражением гуморального иммунитета (агаммаглобулинемия, сцепленная с хромосомой X, при­чиной которой являются нарушения в развитии В-лимфо-цитов или экспрессии генов иммуноглобулинов); связан­ные с дефектом фагоцитарной функции (синдром дефек­та адгезии лейкоцитов с нарушением таксиса, эндоцитоза у нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, замедленным заживлением ран (тип 1) и задержки умственного разви­тия (тип 2) с нарушением киллинга при дефиците глюко-зо-6-фосфатдегидрогеназы, миелопероксидазы и вторич­ных гранул у нейтрофилов); связанные с наследственны­ми дефектами системы комплемента (волчаночный синдром при дефиците Clq, Clr, С2 и С4, рецидивы пио-генных инфекций, иммунокомплексная патология при дефиците СЗ).

К комбинированным иммунодефицитом с множе­ственными повреждениями относят заболевания, в основе которых лежат генотипические дефекты, затрагивающие ранние этапы развития лимфоцитов, как, например, иммунодефицит созревания лимфоцитов, развивающийся в результате повреждения генов рекомбиназ RAG1 и RAG2, обусловливающих перестройку генов TCR; синдром ди Джорджи с дефектом развития тимуса, паращитовидной железы и сосудов сердца; геморрагический синдром Вис-котта - Олдрича, вызванный тромбоцитопенией, при кото­ром нарушаются межклеточные взаимодействия и эффек­тивность иммунных процессов; Луи - Бар-синдром (атаксия-телеангиэктазия), обусловленный дефектностью ре­парации ДНК, который характеризуется мозжечковыми расстройствами движения, симметричными телеангиэк-тазиями (расширение капилляров) и рецидивирующими пневмониями, часто сочетающимися с гипоплазией тиму­са и дисгаммаглобулинемией.

Иммунную недостаточность организма людей можно заподозрить по часто повторяющимся простудным заболе­ваниям, причиной которых могут служить сапрофитиче-ские виды микроорганизмов (см. «Внутрибольничные ин­фекции»), с преимущественным поражением бронхоле-гочного аппарата, слизистой оболочки полости рта, кожи и ее придатков. В общем, пациенты с наиболее распространенными первичными иммунодефицитами страдают от инфекционных заболеваний в 75-100 % случаев. Иногда у них обнаруживаются аутоиммунные болезни и аллерго-подобные расстройства, как, например, «атопический» дерматит при синдроме Вискотта - Олдрича. Нередко раз­виваются злокачественные процессы. Так, при Луи - Бар-синдроме они возникают в 10-20 % случаев, при синдро­ме Вискотта - Олдрича - в 15 %, при сцепленной с полом агаммаглобулинемии - в 6 %. Важно также подчеркнуть, что дискинезии и системные пороки у детей с первичными иммунодефицитами могут сопровождаться задержкой развития.

В лечении первичных иммунодефицитов используется в основном переливание крови как заместительная тера­пия. В борьбе с инфекциями основное место отводится ан­тибиотикам. На пути трансплантации костного мозга, ти­муса, недостающих популяций лимфоцитов стоит боль­шая опасность развития в организме детей с первичным иммунодефицитом реакции «трансплантат против хозяи­на». Разрабатывается генотерапия, суть которой состоит во введении аутологичных клеток костного мозга, содер­жащих недостающий ген.

Вторичные иммунодефициты - это широко распрост­раненные иммунодефицитные состояния, проявляющие­ся под действием на организм химических, физических и биологических иммунотропных веществ-агентов, в том числе экологических и лекарственных. В большей или меньшей степени эти состояния могут сопутствовать сома­тическим и инфекционным болезням, стрессу и старению. Строго говоря, в рубрике «вторичные иммунодефициты» имеется лишь одна классифицированная форма болезни -СПИД, вызванная вирусом иммунодефицита человека, т.е. внешним средовым фактором. Роль наследственного фактора при других вторичных иммунодефицитах исклю­чить трудно. Но если предположить, что в основе их раз­вития он все же участвует, то проявляется только в ре­зультате действия внешнего индуктора, что характерно для болезней с наследственным предрасположением.

Дифференцирующими критериями первичных и вто­ричных иммунодефицитов могут служить: установление генетического дефекта-индуктора, время проявления им­мунодефицита (раннее-запоздалое), развитие оппорту­нистических инфекций (первичное-послеиндукторное), методы лечения иммунодефицитов (генотерапия - устра­нение причинного фактора).

Основой проявлений вторичных иммунодефицитов яв­ляется: 1) гибель иммунокомпетентных клеток, реализуе­мая по механизмам некроза и апоптоза; 2) блокада их ре­цепторов и нарушение внутриклеточных звеньев сигнали­зации продуктами микробов, опухолевых клеток, метабо­литами и токсинами; 3) дисбаланс эффекторных и супрес-сорных клеток, CD4⁺/CD8⁺ -клеток в сторону снижения индекса (норма 1,8-2,1), Тх1/Тх2, что проявляется нару­шением их активности и неравномерным развитием двух типов иммунного ответа.

Эти иммунологические отклонения, правда, могут но­сить несколько иной характер, зависящий от факторов и механизмов, обусловливающих иммунодефицит. Так, при микобактериальных инфекциях отмечают анергию, ги­бель Т-клеток и супрессорных макрофагов; при белковом голодании - лимфопению и гипофункцию клеток; при де­фиците микроэлементов - дефект развития Т-клеток, сни­жение активности Т- и NK-клеток и нейтрофилов (Zn), дефект нейтрофилов, гипофункцию Т-клеток (Си).

Иммунодефициты при стрессе. В основе иммунодефи­цитов при стрессе лежит воздействие на организм высоких концентраций катехоламинов, АКТГ и глюкокортикои-дов, вызывающих не только пространственное перераспределение лимфоцитов и выход незрелых кортикальных ти-моцитов из вилочковой железы, что отмечается при их низком уровне, но и апоптоз лимфоцитов. Наиболее чувствительны к ним кортикальные CD4⁺- и СБ8⁺-лимфоциты, менее - В-клетки и макрофаги. Неблагоприятные последствия однократного стресса для иммунной системы проходят бесследно, так как предшественники Т- и В-лим­фоцитов устойчивы к кортикоидам. Сопровождая заболе­вание, стресс может выступать как ко-фактор формирова­ния вторичных иммунодефицитов. Особую проблему со­ставляет часто повторяющийся стресс. Накапливаясь, стрессорные состояния вызывают в иммунной системе не­обратимый процесс, в частности ускоренное ее старение.

Иммунодефициты пожилых. Точный возраст, в кото­ром развивается старческий иммунодефицит, определить крайне трудно. Клинически значимые его проявления обычно обнаруживаются в 70-летнем возрасте.

Возрастное старение иммунной системы связано с
быстрой утратой многих функций тимуса и его инволюцией. В частности, уже вскоре после рождения происходит «периферилизация» функций тимуса, т. е. передача части его «полномочий» периферическому отделу иммунной
системы. Полагают, что в основе этого процесса лежит накопление в лимфоузлах Т-клеток памяти против эпитопов инфекционных и пищевых агентов. В то же время резко уменьшается способность стромы тимуса заполняться
лимфоцитами. Параллельно снижается секреторная активность эпителия тимуса. В период полового созревания она еще достаточно высока, но к 60 годам секреция основного гормона тимулина прекращается. Атрофия эпителиального ретикулума тимуса происходит в течение всей жизни. В среднем возрасте остаточная ткань тимуса составляет примерно 3 %, а в старости - 1 %. Резкое опустошение его эпителиальных и лимфоидных клеток обнаруживается после 60 лет, когда участки нормальной ткани сохраняются разве только вокруг сосудов. В этот же период отчетливо проявляется функциональная недостаточность периферических Т-лимфоцитов, однако она еще хорошо компенсируется несмотря на снижение численности Т-лимфоцитов. Количество NK-клеток существенно не из­меняется, а активность фагоцитов даже повышается. На фоне подавления тимусзависимого гуморального ответа повышается концентрация IgG и IgA, но среди них преоб­ладают низкоаффинные антитела. С возрастом в гумо­ральный иммунный ответ вовлекается ограниченное число клонов В-клеток, но увеличивается вклад поликло-нальной составляющей, ослабляется проявление аллерги­ческих процессов, примерно у 50 % старых людей накап­ливаются аутоантитела к ДНК, коллагену, белкам щито­видной железы. Гиперпродукцию аутоантител связывают с ослаблением контроля со стороны Т-супрессоров. В отли­чие от иммунодефицита при стрессе иммунологические изменения, происходящие при старении, однонаправлен-ны и необратимы.

Трансплантационный иммунитет

Трансплантационный иммунитет - это вид наслед­ственного (естественного) иммунитета, проявляющийся иммунологической реакцией отторжения чужеродных по антигенной структуре органов и тканей или лимфоидных клеток, называемых трансплантатами (transplantatio -пересаживание).

Виды трансплантатов. Органы и ткани разных видов животных (ксенотрансплантаты) несовместимы и после пересадки человеку отторгаются в кратчайшие сроки. Гистосовместимыми оказываются лишь трансплантаты собственных тканей, например кожные лоскуты, переса­женные с одного участка тела человека на другой (ауто-трансплантаты), а также органы и ткани одинаковых по ге­нотипу однояйцевых близнецов, развивающихся из одной оплодотворенной яйцеклетки, или инбредных животных, полученных при скрещивании близкородственных особей (сингенные трансплантаты, или изотрансплантаты). В современной медицине чаще всего используются генетически не идентичные, но по основным локусам гистосо-вместимые аллотрансплантаты.

Природа и механизм трансплантационного иммуните­та. Иммунологическую природу отторжения чужеродных трансплантатов в экспериментах доказал в 40-х гг. XX в. П. Медавар, установив, что кожные аллотрансплантаты разрушаются активированными лимфоцитами.

В настоящее время известно несколько десятков «силь­ных» и «слабых» генетических локусов, обусловливаю­щих гистосовместимость. При несовместимости по «силь­ным» локусам отторжение аллотрансплантатов происхо­дит в течение ближайших двух недель, а по «слабым» -может растягиваться на многие недели и месяцы, и в этих случаях удается добиться их стойкого приживления с по­мощью иммунодепрессантов. Наибольшую роль в оттор­жении аллотрансплантата играют антигены МНС класса II, вызывающие преимущественно Txl-зависимый кле­точный иммунный ответ. При этом в реакции отторжения аллотрансплантата принимают участие CD4⁺- и CD8+-T-лимфоциты. Первые ответственны за развитие иммунного воспаления, во многом сходного с ГЗТ, а вторые - обуслов­ливают разрушение аллогенных клеток. С04⁺-клетки вовлекаются в реакцию после доставки аллоантигена дендритными клетками донора, мигрирующими из транс­плантата, но каким образом антигенный пептид переда­ется от них на МНС класса II реципиентных антигенпре-зентирующих клеток для распознавания Т-хелперам - не­известно. Вслед за этим сингенные АПК должны продуци­ровать ИЛ-12, направляющий дифференциацию хелперов в сторону Txl. Точно так же происходит распознавание аллоантигенов СВ8⁺-клетками хозяина, но на антигенах МНС класса I. Правда, существует также представление, что С08⁺-клетки способны распознавать неизмененные аллогенные молекулы класса I «напрямую», а не в комп­лексе с собственными антигенами МНС класса I.

Реакция отторжения аллотрансплантата. Аллотранс­плантаты отторгаются даже в том случае, если отличают­ся от тканей реципиента хотя бы одним антигеном, но ин­тенсивность и быстрота реакции, прежде всего, зависят от характера локуса гистосовместимости и типа иммуноре-активности реципиента, что хорошо изучено при подсадке кожного аллотрансплантата. Так, при его транспланции в первые 3-4 дня между ним и кожей реципиента устанав­ливается нормальное кровообращение, и по внешнему ви­ду кажется, что происходит нормальное приживление кожного лоскута. Начиная с 5-7-х сут, он быстро отекает, становится твердым, синюшным, с точечными кровоизли­яниями. Происходит это потому, что проникшие в кож­ный трансплантат СВ4⁺Тх1-клетки выделяют цитокины, привлекая в него огромное количество макрофагов, про­дукты которых вызывают иммунное воспаление. Завер­шается процесс отторжения трансплантата на второй не­деле полным тромбозом сосудов и цитолизом аллогенных клеток, который осуществляют СБ8⁺-киллеры при учас­тии NK-клеток.

Вторично подсаженный трансплантат кожи того же до­нора отторгается через 5-7 сут. Процесс его деструкции на­чинается с первых дней, без первоначальной фазы васку-ляризации, что само по себе препятствует приживлению кожного аллотрансплантата. Эффект реакции second-set («второго захода») связывают с действием цитокинов, продуцируемых Т-клетками, которые быстро образуются из клеток памяти при их контакте с клетками донора. Вы­работанные на первичный аллотрансплантат антитела су­щественной роли в second-se^-реакции не играют. Они, правда, могут проникать в трансплантат и формировать с мембранными антигенами иммунные комплексы, вызы­вая воспалительную реакцию с участием макрофагов и клеток стромы самого трансплантата. Позже в реакции отторжения пересаженной ткани могут участвовать сен­ибилизированные СБ8⁺-киллеры и воспалительные СБ4⁺-клетки, завершающие ее разрушение. Точно так же отторгаются другие солидные аллотрансплантаты. Ис­ключение составляет суспензия клеток костного мозга, в процесс цитолиза которых вовлекаются нормальные кил­леры и антитела, практически не задействованные при ти­пичной трансплантационной реакции.

Реакция «трансплантат против хозяина». Отторжение чужеродных тканей и клеток - это обычная иммунная ре­акция реципиента против трансплантата, но у некоторых из них может развиться противоположная реакция «транс­плантат против хозяина» (РТПХ). Это, в частности, отме­чается у эмбрионов и новорожденных животных или птиц из-за незрелости их иммунной системы. У взрослых осо­бей способность отторгать трансплантат утрачивается пос­ле облучения летальными дозами ионизирующей радиа­ции, разрушающей клетки иммунной системы. Иммуно-логически ареактивными становятся животные с индуци­рованной толерантностью к антигенам донора в результате их иммунизации в эмбриональном периоде или в пер­вые дни после рождения.

РТПХ закономерно возникает у иммунологически инертных животных при трансплантации клеток лимфо­узлов и селезенки, тимуса или кроветворной ткани кост­ного мозга.

Механизм РТПХ. В основе РТПХ преобладает реакция С04⁺-лимфоцитов донора на МНС класса II реципиента, выражающаяся в избирательности повреждения дендрит­ных клеток, макрофагов и эпителиальных клеток тимуса, экспрессирующих их. Размножаясь и инфильтрируя тка­ни-мишени, С04⁺-лимфоциты вытесняют из них собственные Т-лимфоциты, дефицит которых возрастает по мере постепенного угасания лимфопоэза у хозяина. Пролиферацию агрессивных клонов лимфоцитов поддер­живает избыточная выработка ростовых цитокинов, вы­зывающих апоптоз клеток хозяина и развитие кахексии. Цитотоксическая реакция СБ8⁺-клеток большой роли в развитии РТПХ не играет.

Проявление РТПХ. Классической РТПХ является бо­лезнь рант у новорожденных мышей. Развивается она после введения им аллогенных клеток селезенки взрос­лых мышей и проявляется отставанием в росте и снижении массы тела (runt - малорослость). Вскоре воз­никают дерматит и понос. Вследствие интенсивной проли­ферации лимфоидных клеток донора в первые дни наблю­дается увеличение массы лимфоузлов, гиперплазия кост­ного мозга и спленомегалия. В более позднее время насту­пает атрофия лимфоидной ткани реципиента, а во внут­ренних органах появляются очаги некроза. На фоне кровяного химеризма (разных по генотипу клеток) разви­вается гемолитическая анемия и резко снижается антиин­фекционная резистентность. Сходная картина РТПХ отмечается у взрослых животных, но без отставания в росте.

У человека РТПХ обычно развивается при пересадке аллогенного трансплантата костного мозга для компенса­ции недостаточности кроветворения при разного рода ци-топениях (низком уровне клеток) и лучевой болезни. На­чинается она через 10-30 дней с дерматита и диареи, за­тем развивается энтерит, колит, гепатит, нарушается лимфо- и гемопоэз, понижается выработка гормонов ти­муса и замедляется процесс формирования в нем Т-лимфо­питов с последующим развитием иммунодефицита. Ост­рая РТПХ у человека длится от одной до 2-3 недель, а хро­ническая - может продолжаться несколько месяцев. Заканчивается РТПХ смертью или выздоровлением вслед­ствие возникновения толерантности к Т-клеткам тран­сплантата, старения или гибели трансплантированных клеток костного мозга.

С целью профилактики РТПХ у людей суспензию кост­ного мозга обрабатывают моноклональными антителами или сорбируют предшественников Т-клеток с помощью лектина сои. Новые Т-лимфоциты, формирующиеся в ти­мусе хозяина, становятся толерантными к его клеткам, органам и тканям.

Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 839 | Нарушение авторских прав