АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Противоопухолевый иммунитет
Противоопухолевый иммунитет является основным видом наследственного иммунитета, обеспечивающего выживание многоклеточных животных, в организме которых, как показывают расчеты соматических мутаций, в течение одних суток возникает около 1 млн мутантных клеток, значительная часть которых подвергается опухолевой трансформации. Быстро распознавая и разрушая их, иммунная система выполняет функцию гомеостаза что обусловливает нормальное развитие организмов во внутриутробном и постнатальном периодах.
Этиологические основы возникновения опухолей. Согласно принятым теперь взглядам, раковое перерождение клеток у животных чаще всего вызывают интеграционные ДНК- и РНК-содержащие вирусы. Оно обычно возникает не сразу, так как геном интеграционного вируса в хромосоме клетки-хозяина репрессируется. Трансформация клетки в злокачественную происходит после дере-прессии и считывания информации из вирусных онкогенов. Провоцирующими агентами дерепрессии онкогенов могут явиться экзогенные или эндогенные факторы самой разнообразной природы (см. «Онкогенные вирусы»).
Виды и механизмы противоопухолевого иммунитета. Различают две системы противоопухолевой защиты: 1) врожденную, универсальную противоопухолевую реактивность организма, независимую от специфичности раковых антигенов; 2) специфическую, которая индуцируется антигенами возникающих опухолей, сфокусированную на очаг (бластому).
Естественный противоопухолевый иммунитет обусловливается в основном нормальными киллерами, которые разрушают злокачественные клетки при контакте с ними, и ФНО. Фагоцитарная реакция в естественной противоопухолевой защите большого значения, по-видимому, не имеет. Макрофаги не поглощают живые опухолевые клетки, но, как и нормальные киллеры, могут обладать механизмом цитолиза.
Специфический антибластомный иммунитет обеспечивают, главным образом, ЦТЛ, но их эффективность определяется иммуногенностью мембранных опухолеспеци-фических трансплантационных антигенов (см. «Онкогенные вирусы»), защитно-приспособительными механизмами злокачественных клеток и их супрессорным действием на иммунную систему хозяина.
Механизмы защиты опухолевых клеток от иммунных факторов. Различают два механизма защиты злокачественных клеток от иммунного надзора. Один из них связан с дефицитом на опухолевых клетках молекул распознавания, а другой - с маскировкой (ускользанием) их антигенов.
В частности, опухолевые клетки трудно распознаются ЦТЛ потому, что они слабо или совсем не экспрессируют молекулы МНС класса I. К тому же клетки опухолей не экспрессируют молекул CD80 и CD86, реагирующих с ко-рецептором CD28, без сигнала, с которого вместо активации и дифференциации у СВ8+-лимфоцитов развивается анергия, а нередко - они попросту разрушаются по механизму апоптоза.
В случае если опухолевый антиген индуцирует антителообразование, то специфические иммуноглобулины, реагируя с ним, вместо повреждения опухолевых клеток часто защищают их от действия цитотоксических Т-лимфо-цитов или даже усиливают злокачественный рост. Объясняется это тем, что антительная блокада опухолевых антигенов на мембранах скрывает чужеродность раковых клеток. Не понятно лишь то, почему противоопухолевые антитела не опсонизируют злокачественные клетки, способствуя их фагоцитозу или киллингу NK-клетками. Необходимо отметить, что чужеродность опухолевых антигенов маскируют не только антитела, но также мукополиса-хариды, всегда накапливающиеся при трансформации нормальных клеток в злокачественные.
Избежать иммунного надзора опухолевые клетки могут также путем интернализации (погружения) иммунного комплекса антител с мембранными антигенами внутрь клетки без последующего ресинтеза поверхностных антигенов. Возможно, что в ряде случаев мембранные антигены опухолевых клеток становятся растворимыми и, выделяясь в межклеточную жидкость, «перехватывают» противоопухолевые антитела и блокируют Т-киллеры «на дальних подступах». Не исключено, что в процессе развития антибластомного иммунитета в опухолевых клетках происходит мутация генов, которая приводит к утрате специфичности их антигенов.
Допускается, что защита опухолевых клеток обусловливается продукцией ими цитокинов, снижающих активность ЦТЛ. Такую функцию могут, например, выполнять ТФР а и р, а также ИЛ-10, ингибирующий синтез цитокинов Txl-клетками (в том числе у-ИФН).
Существует представление, что в опухолевом процессе часто развивается иммунотолерантность к опухолевым антигенам, которую удалось воспроизвести в эксперименте путем инокуляции раковых клеток, не вызывающих формирование опухоли и не индуцирующих иммунитет.
Развитие опухолей можно объяснить также активацией супрессорных клеток. При этом роль супрессоров могут выполнять макрофаги, гипотетические вето-клетки, Тх2-лимфоциты, являющиеся антагонистами Txl-клеток, или же сами опухолевые клетки, продуцирующие такие же цитокины, как и Тх2-клетки.
Иммунный статус человека
Резистентность организма обеспечивается сбалансированным действием многих конституциональных и приобретенных гуморально-клеточных факторов иммунной системы. Количественный вклад каждого из них в суммарный иммунитет колеблется вокруг свойственного ему усредненного показателя (нормы), что и называют иммунным статусом.
Исследования механизмов иммунного статуса выявили, что способность реагировать на патогены генетически закодирована. По силе иммунного ответа одни особи могут быть высокореагирующими на один из них и слабореаги-рующими на другой, а вся популяция условно подразделяется на три типа - сильный, слабый и умеренный. Гены иммунореактивности называются Ir-генами. Среди них одни контролируют процесс переработки антигена макрофагами, другие - скорость пролиферации и дифференциации Т- и В-клеток, третьи - общий уровень образования антител и синтез цитокинов. Все эти гены сцеплены с ло-кусом главного комплекса гистосовместимости, кодируя антигены МНС на иммуноцитах и тем самым контролируя процессы их кооперации.
Возрастные особенности формирования иммунного статуса. Организм новорожденного и детей первых 6 мес жизни на внедрение антигена реагирует слабой фагоцитарной активностью и низким уровнем выработки антител (преимущественно IgM). Полноценно иммунная система начинает функционировать со второго года жизни, когда устанавливается нормальный процесс образования IgG. К 4-6-му году их титры достигают величин, присущих взрослым. Сохраняется лишь дефицит выработки секреторных IgAS, что обусловливает высокую чувствительность детей к возбудителям респираторных и кишечных инфекций. Полностью сбалансированное функционирование защитных факторов устанавливается только в 15— 16-летнем возрасте и в благоприятных условиях сохраняется на протяжении всей жизни. У пожилых людей снижение уровня иммунитета происходит в результате нарушения процесса распознавания антигенов и выработки иммуноглобулинов, что чаще всего возникает на фоне вторичных иммунодефицитов, развивающихся при соматических и инфекционных заболеваниях. Обычно они носят временный, функциональный характер, исчезая после выздоровления, но если повреждаются отдельные звенья иммунной системы, то иммунодефициты прогрессируют.
О состоянии иммунного статуса судят по целому ряду тестов неспецифической и приобретенной устойчивости: по количественному содержанию в сыворотке крови больных комплемента, лизоцима, интерферонов а и Р, фагоцитарной активности макрофагов и, главное, по процентному или абсолютному количеству Т-лимфоцитов, В-лимфо-цитов и содержанию иммуноглобулинов, нормальный уровень которых в крови составляет 1000-2000 Т-кле-ток/мкл, 100-300 В-клеток/мкл, 0,5-1,9 г IgM/л, 8-17 г IgG/л, 1,4-3,2 г IgA/л.
При выявлении иммунологических нарушений прибегают к коррекции, используя биологически активные препараты, модифицирующие иммунный ответ, благотворно воздействующие на иммунокомпетентные клетки или на вырабатываемые ими регуляторные продукты.
Принципы иммунотерапии
Иммунотерапия - лечение иммунотропными природными и синтетическими средствами, действующими на иммунную систему или иммунологическую фазу патологических процессов. Среди иммунотерапевтических средств различают иммуностимуляторы-иммунокорректоры, активирующие (исправляющие) иммунологические процессы, и иммуносупрессоры, ингибирующие (подавляющие) неадекватно сильные иммунные реакции. Все они называются иммуномодуляторами. Среди них по терапевтическому эффекту выделяют две группы - с преимущественно стимулирующим или корректирующим действием и иммунодепрессанты.
Иммуномодуляторы стимулирующего и корректирующего действия. По источнику происхождения (получения) выделяют 5 подгрупп стимуляторов-корректоров:
1) иммуноглобулиновые препараты человека (см. «Иммунные сыворотки»);
2) пептиды из экстракта тимуса крупного рогатого скота (тактивин, тималин, тимоптан, тимостимулин), использующиеся при лечении заболеваний с поражением Т-системы иммунитета и аутоиммунных процессов;
3) цитокины, в первую очередь: а) рекомбинантные интерфероны а (реаферон), Р (бетаферон), у (гаммаферон), применяемые для лечения гепатитов, острых респираторных вирусных инфекций, злокачественных новообразований, гнойных и септических процессов, б) интерлейкины, в частности ИЛ-2 (пролейкин и ронколейкин), эффективные при меланоме, лейкозах и лимфомах, в) рекомбинантные коло-ниестимулирующие факторы (молграстим, ленограстим), которые используются для нормализации кроветворения;
4) препараты из липополисахаридов псевдомонад (пи-рогенал и продигиозан), протеогликанов бактерий (ликопид), рибосом клебсиелл и стрептококков (рибомунил), гидр'олизата дрожжевой РНК (нуклеинат натрия), активирующие нейтрофилы, макрофаги, эндотелиальные клетки, индуцирующие образование противоспалитель-ных цитокинов и экспрессию адгезинов;
5) левамизол, диуцифон, тимоген и другие синтетические иммуномодуляторы, применяемые при иммунодефи-цитах.
Иммунодепрессанты. В качестве иммунодепрессантов применяются вещества двух поколений. К первому из них относятся азатиоприн, синтезированный на основе 6-мер-каптопурина, и циклофосфамид, которые нарушают процесс репликации ДНК и неизбирательно повреждают все делящиеся клетки, вступающие в иммунный ответ, в результате чего нарушаются процессы обновления тканей и гемо-поэз. К сожалению, первое поколение иммунодепрессантов ослабляет резистентность организма к инфекционным болезням и часто способствует возникновению опухолей.
Более совершенны иммунодепрессанты второго поколения. Лучшим из них является циклоспорин А, выделенный из почвенного гриба Tylopocladium infantum, вещество FK506 и антибиотик рапамицин, полученные из стреп-томицет. Отличаясь по структуре и некоторым особенностям механизма действия, они не разрушают, а только блокируют активацию Т-лимфоцитов и выработку ИЛ-2, вследствие чего не вызывают побочных эффектов и применяются как идеальные препараты для подавления реакции отторжения при аллотрансплантации органов и тканей, а также при лечении различных аутоиммунных заболеваний. Щадящими иммунодепрессантами оказались глюкокортикоиды, в частности преднизолон и особенно -препараты типа дексаметазона и бетаметазона с высокой активностью, продолжительным действием и выраженным противоспалительным эффектом. Применяются эти гормональные препараты при лечении коллагенозов и аллергических заболеваний.
В последние годы в качестве высокоспецифических иммунодепрессантов пытаются использовать иммунотокси-ны, представляющие собой гибридные молекулы, состоящие из моноклональных антител или цитокинов, связанных с токсинами (в частности, с рицином), способные проникать внутрь клеток-мишеней и вызывать их лизис.
Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 4395 | Нарушение авторских прав
|