АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Иммунная система. Материальным субстратом иммунной системы является инкапсулированная (лимфоузлы) и диффузно рассеянная лимфоидная ткань
Материальным субстратом иммунной системы является инкапсулированная (лимфоузлы) и диффузно рассеянная лимфоидная ткань. Ввиду этого иммунную систему нередко отождествляют с лимфоидной системой. В иммунной системе выделяют центральные (первичные) и периферические (вторичные) органы иммунитета. Центральными называют те органы, в которых происходит формирование и созревание В- и Т-клеток, способных распознавать антиген, а периферическими - органы, где эти клетки затем функционируют.
Центральными органами иммунитета являются тимус и фабрициева бурса (сумка) у птиц, а у млекопитающих -
костный мозг; периферическими - лимфатические узлы, селезенка, а также скопление лимфоидной ткани слизистых оболочек (рис. 60).
Функционирующей основой иммунной системы являются Т-, В-клетки, макрофаги, дендритные и другие вспомогательные антигенпрезентирующие клетки (АПК).
Структура, формирование и происхождение клеток иммунной системы
Т- и В-клетки. Являются эффекторными клетками иммунной системы. По форме, структуре и размерам покоящиеся Т- и В-клетки в отсутствие контакта с чужеродными веществами напоминают собой обычные лимфоциты крови диаметром 7-9 мкм с круглым или бобовидным ядром и узким ободком цитоплазмы, бедной цитоплазматическими гранулами (см. рис. 55). Их характерной особенностью является наличие на внешней мембране уникального рецептора для распознавания одного антигена, которые у Т-клеток сокращенно обозначают TCR (Т cell receptor), а у В-клеток - BCR (В cell receptor).
TCR зрелой Т-клетки является белковым гетеродимером, главная часть которого у одного типа рецептора представлена полипептидными цепями α и β, а у другого -γ и δ - с молекулярными массами соответственно 27 и 32, 35 и 45 кД. В их составе имеется по два домена (глобул): прилежащие к поверхности мембраны, константные, и выступающие кнаружи от нее - вариабельные. Константными доменами рецептор нековалентно связан с CD3, в состав которого входит пять полипептидных цепей у, 6, е, £, л, являющихся трансмембранными белками, передающими внутрь клетки сигналы о связывании антигена.
Кроме комплексов TCR-CD3, число которых на мембране зрелых клеток может составлять 30-40 тыс. молекул, находятся молекулы-корецепторы CD4 и CD8, играющие вспомогательную роль при распознавании антигенных пептидов. По их наличию выделяют две основные популяции Т-лимфоцитов — СБ4+-клетки, или Т-хелперы (помощники), распознающие комплексы антигенных пептидов на молекулах МНС класса II макрофагов, дендритных клеток и В-лимфоцитах, и СБ8+-клетки, или Т-киллеры (убийцы), часто называемые цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), которые распознают пептиды на молекулах МНС класса I всех ядерных клеток. Большое участие в процессе распознавания антигена Т-клетками имеют еще две дополнительные молекулы-корецепторы, в частности однотипная CD28 и различные изоформы (варианты) CD45. Самая крупная изоформа CD45RA с молекулярной массой 220 кД, свойственная ранее не контактировавшим с антигеном «наивным» Т-лимфоцитам, при антигенной дифференциации последовательно преобразуется в другие изоформы вплоть до формирования CD45RO, специфичной клеткам памяти (см. «Иммунный ответ»). Что касается CD28, то она присутствует на всех СБ4+-клетках и на 60-70 % СБ8+-лимфоцитах, но связывается с рецепторным комплексом только в процессе распознавания ими антигена.
BCR имеет иммуноглобулиновую природу и в зрелой покоящейся В-клетке представлен мономерным IgM (сывороточный IgM пентамер) в комплексе с IgD и дополнительными молекулами Iga и Ig(3, участвующими в передаче сигнала о связывании антигена в клетку.
Помимо иммуноглобулиновых рецепторов для распознавания антигена, число которых может составлять около 150 000 молекул, зрелые В-лимфоциты располагают мембранными молекулами CD80, CD86 и CD40, эффективно контактирующими с Т-хелперами, а также рецепторами для Fc фрагмента IgG, СЗЬ фракции комплемента, интерлейкинов 1 и 4, интерферона γ. К тому же на их мембранах экспрессированы антигены МНС классов I и II, позволяющие В-лимфоцитам выполнять функцию анти-генпрезентирующих клеток.
Т- и В-клетки происходят от кроветворной стволовой клетки. Начальные этапы своего развития в эмбриональном периоде, основой которого является формирование рецепторного аппарата, Т-клетки проходят в желточном мешке и печени, а В-клетки у птиц - в костном мозге. Появляющиеся предшественники Т-клеток, приобретающие маркерные молекулы CD7 или CD4, мигрируют в тимус, а преВ-клетки, на которых экспрессируются CD19 молекулы, - в фабрициеву сумку, где те и другие дифференцируются в зрелые Т- и В-лимфоциты с полноценными TCR и BCR. У млекопитающих созревание рецепторного аппарата В-лимфоцитов в эмбриональном периоде протекает в печени, а в постнатальном (послеродовом) — в костном мозге.
Созревшие клетки расселяются затем в лимфатические узлы и селезенку, занимая в них относительно обособленные места: В-клетки - кортикальные зоны лимфоузлов, а Т-клетки - паракортикальные или соответствующие зоны лимфоидных фолликулов селезенки. Правда, Т-клетки постоянно рециркулируют, т. е. покидают иммунные органы, проникают в кровоток, а из него - вновь в лимфоид-ные органы.
Популяция Т-лимфоцитов весьма многочисленна. Больше всего их в тимусе и грудном лимфатическом протоке, где они составляют соответственно 95-100 и 80-90 %,в крови и лимфатических узлах - 55-85 %, в селезенке и лимфоидной ткани слизистых оболочек - 25-40 %. Практически отсутствуют Т-клетки в костном мозге. Большая часть Т-лимфоцитов - долгоживущие клетки, нередко функционирующие на протяжении всей жизни организма. Высокочувствительны к радиации. По отношению к циклофосфамиду Т-киллеры более устойчивы, чем Т-хелперы.
Пул В-лимфоцитов в организме животных тоже значителен: 40-60 % от общей массы клеток находится в групповых лимфатических фолликулах, костном мозге, крови, селезенке и 25 % - в лимфатических узлах и грудном лимфатическом протоке. Практически нет В-лимфоцитов только в тимусе. Продолжительность жизни зрелых В-лимфоцитов, не подвергающихся воздействию антигенов, составляет несколько месяцев.
Субпопуляции Т- и В-клеток. Популяции Т- и В-клеток неоднородны не только по структуре рецепторного аппарата, но также и по эффектам действия и участию в иммунном ответе. Так, СБ4+-Т-хелперы, или ТхО-клетки, под воздействием антигенов могут дифференцироваться на две субпопуляции - в направлении воспалительных хелперов Txl, выполняющих посредническую функцию в формировании Т-киллеров и участвующих в цитотоксических клеточных реакциях, или в направлении иммунных хелперов Тх2 гуморального ответа, индуцирующих трансформацию В-лимфоцитов в плазмоциты. Пути дихотомии (dicha - на две части, tome - сечение) ТхО определяются, прежде всего, природой антигена-индуктора, его дозой, антигенпрезентирующими клетками и микроокружением. Так, микобактерии, вирус гриппа, стрептокиназа, интерлейкин 12 (ИЛ-12) направляют дифференциацию ТхО-клеток в сторону Txl, а ИЛ-4 и аллергены - в направлении Тх2; действие высоких и низких доз антигена приводит к возникновению Txl, а средних - к Тх2; при контакте ТхО с В-лимфоцитами развиваются Txl, а при контакте с дендритными клетками и макрофагами - Тх2; развитию Txl благоприятствует микроокружение лимфоузлов, а Тх2 - микроокружение слизистых оболочек.
В популяции СБ8+-Т-лимфоцитов различают прецитотоксическую и цитотоксическую субпопуляции. Относительно индукции формирования ЦТЛ существует три предположения: 1) СВ8+-клетки активируются антигенпрезентирующими дендритными клетками, вырабатывающими необходимый им для размножения интерлейкин 2 при условии экспрессии большого числа костимулирующих молекул CD80 и CD86; 2) тот же механизм активации СВ8+-клеток может достигаться с помощью воздействия на дендритные клетки интерферона γ, продуцируемого Txl-субпопуляцией; 3) допускается, что умеренно стимулируемые СБ8+-клетки на АПК активируются, синтезируя собственный ИЛ-2.
В популяции В-лимфоцитов различают две субпопуляции: самоподдерживающуюся в брюшной полости, сальниковую В1, содержащую молекулу CD5, и костномозговую, обычную В2, не имеющую СБ5-антигена. Основное отличие СБ5-клеток состоит в том, что они в постнаталь-ном периоде остаются потенциально агрессивными в отношении собственных клеток и тканей и могут вырабатывать полиспецифические IgM-аутоантитела, которые участвуют в развитиии аутоиммунных патологических процессов. Не имеющая СТ)5-молекул субпопуляция В2-лимфоцитов, превратившись в антителообразующие плазмоциты, продуцирует не поли-, а видоспецифические IgM, и не к собственным, а к чужеродным антигенам. При этом тимуснезависимые антигены индуцируют трансформацию В2-лимфоцитов в плазмоциты без дополнительных стимуляторов, а тимусзависимые - с помощью Т-хелперов, макрофагов, стромальных отростчатых клеток и выделяемых ими цитокинов (см. «Иммунный ответ»).
Т-супрессоры. Популяция супрессоров (supressum - подавлять) в отличие от эффекторных Т- и В-клеток функционирует как регулятор нормального иммунного ответа, в частности, под ее контролем находится Т-клеточный и тимусзависимый гуморальный ответы, а также поддержание иммунной толерантности к аутоантигенам, к которым, правда, могут иметь отношение и так называемые вето-клетки, являющиеся, по-видимому, аутоспецифическими лимфоцитами.
Основной клеткой-мишенью Т-супрессоров считаются Т-хелперы. Т-супрессоры также оказывают влияние на В-лимфоциты, особенно отчетливо - в процессе регуляции образования IgE. Описано несколько структурных цепей рецепторов Т-супрессоров и гуморальных факторов (в том числе цитокинов), реализующих их действие, но получить клоны негибридомных Т-супрессоров и клонировать их гены гуморальных факторов и МНС не удается. Вследствие этого некоторые исследователи считают, что супрес-сорами является киллерная субпопуляция лимфоцитов, поскольку СВ8+-клетки в ряде экспериментов способны регулировать иммунные ответы. Однако каким образом они распознают антигены, связанные с молекулами МНС класса II, как реализуется супрессорное действие CD8+-клеток в отношении Т-хелперов и В-лимфоцитов и почему они проявляют свое действие только на поздних стадиях развития иммунного ответа — остается не раскрытым. С позиции взаимных ингибирований функций супрессор-ными можно назвать субпопуляцию СБ4+-клеток, ее подклассы Txl и Тх2 и даже - активированные макрофаги. Из этого вытекает, что скептицизм относительно существования Т-супрессоров не развеял реальности механизмов активной иммуносупрессии, опосредованной разновидностью Т-лимфоцитов, которые в 70-х гг. XX в. назвали Т-супрессорами. Как и эффекторные Т-лимфоциты, они очень чувствительны к ионизирующей радиации, но отличаются от них коротким периодом жизни.
Макрофаги. Макрофаги - основной тип клеток моноцитарной системы лимфоцитов. Они представляют собой гетерогенные по функциональной активности клетки диаметром 15-25 мкм с хорошо развитой цитоплазмой (см. рис. 55, а). На их поверхности имеются специфические рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов G, М, А и Е, нескольким субфракциям комплемента, гормонам, нейромедиаторам, гистамину, бактериальным липополисахаридам. Активное взаимодействие макрофагов с окружающими их клетками и межклеточным матриксом определяется наличием на их поверхности ряда адгезивных молекул и рецепторов к цитокинам, в частности хемотаксическим. Макрофаги не имеют собственных рецепторов для распознавания антигенов, но могут осуществлять эту функцию через фиксацию на их поверхности иммуноглобулинов. На всех макрофагах содержатся антигены МНС класса I, а на активированных - МНС класса II, имеющие непосредственное отношение к представлению антигенных пептидов Т-хелперам. Секретируют различные фракции комплемента и цитокины, стимулирующие пролиферацию и дифференциацию стволовых лимфоцитов в гранул оциты. Они обладают высокой микробоцидной активностью. Так, в развитом лизосомальном аппарате макрофагов содержатся лактоферрин и лизоцим, протеиназы, ка-тепсин G, дифензины и другие вещества, повреждающие стенки бактерий и нарушающие их метаболические процессы. Такое же действие на фагоцитированные бактерии оказывают последовательно образующиеся в макрофагах анион супероксид (0~2), пероксид водорода (Н202) и ионы НС10~, в катализе которых участвуют соответственно НАДФ'ОКСИдаза с цитохромом Ъ, дисмутаза и миелоперок-сидаза. При определенных условиях макрофаги проявляют также цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Общая численность моноцитов и макрофагов в организме человека - около 2-Ю11. Продолжительность их жизни - от 20 сут до 7 мес. В большинстве случаев срок обновления популяций тканевых макрофагов равен 20-40 дням.
Дендритные клетки. Термином дендритные (dendron -дерево) называют отростчатые клетки эпидермиса и стро-мы органов, в том числе лимфоидных, несущих молекулы МНС класса П.
Точнее говоря, существует шесть разновидностей клеток с дендритной морфологией: белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса); близкие им по свойствам дендритные клетки слизистых оболочек бронхолегочного и пищеварительного трактов-; вуалевые клетки лимфы с вуалями-отростками; дендритные клетки зародышевых центров лимфоузлов; интердигитальные (межпальцевые) клетки тимуса; и, главное, интердигитальные клетки лимфатических узлов. Большая часть их происходит из клеток Лангерганса, которые хорошо связывают и обрабатывают антиген, но практически не осуществляют его презентацию. Полагают, что это связано с отсутствием на их поверхности костимулирующих молекул CD80 и CD86. Эти молекулы приобретаются интердигитальными клетками в результате трансформации клеток Лангерганса в лимфатических узлах, куда они мигрируют в процессе развития воспаления и иммунных реакций. В отличие от своих предшественников интердигитальные клетки утрачивают способность связывать и обрабатывать антиген, но эффективно представляют процессированный антигенный пептид Т-хелперам, вызывая их активацию, деление и секрецию цитокинов. На поверхности этих клеток много продуктов МНС класса II, но нет рецепторов к Fc-фрагменту иммуноглобулинов и субфракциям комплемента. Как и макрофаги, интердигитальные клетки обладают адгезив-ностью, способны к пиноцитозу, но не фагоцитируют. Дендритные клетки имеют костномозговое происхождение и могут возникать как из моноцитарных предшественников, так и из зрелых моноцитов. Точно не установлена лишь природа дендритных клеток зародышевых центров лимфоузлов, которые могут являться «хранилищем» антигена и обеспечивать длительное поддержание иммунологической памяти. Но если они, как полагают, действительно являются потомками фибробластов, то займут особое место среди остальных типов дендритных клеток.
Таким образом, основными клеточными элементами, обеспечивающими приобретенный иммунитет, являются В-лимфоциты, Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные антигенпрезентирующие клетки. При этом иммуноциты созревают в центральных органах иммунитета, а функционируют вместе с А-клетками как единое целое в лимфатических узлах, селезенке и других вторичных органах иммунитета.
Строение и биологическая роль органов иммунитета
Тимус. Тимус - парный дольчатый орган, находится в верхнем отделе переднего средостения, по конфигурации напоминает пирамиду, обращенную вершиной кверху. Орган покрыт соединительно-тканной капсулой, от которой отходят перегородки, разделяющие его паренхиму на дольки. Основу долек составляет эпителиальный ретикулум, представленный рыхлой сетью звездчатых клеток, петли которой инфильтрированы лимфоцитами, макрофагами и небольшим количеством эозинофилов, нейтрофилов и тучных клеток. В каждой дольке различается корковое и мозговое вещество. В наружном кортикальном слое содержатся интенсивно красящиеся и размножающиеся лимфобласты, от которых происходят все тимоциты. Они тесно связаны с гигантскими эпителиальными клетками-няньками, и на первый взгляд кажется, как будто находятся даже в их цитоплазме. Ближе к мозговому слою во внутреннем корковом веществе преобладают малые непролиферирующие лимфоциты. В мозговом веществе лимфоцитов гораздо меньше, чем звездчатых эпителиальных клеток. Часть последних уплощается и образует концентрические скопления, или тельца Гассаля, в центре которых находится клетка, продуцирующая секретоподобное вещество. Звездчатые и эпителиальные клетки, тельца Гассаля, как сейчас полагают, выделяют тимулин, тимозин, тимостимулин, тимопоэтин и другие гормоны, обусловливающие дифференциацию претимических лимфоцитов в зрелые тимоциты со специфическим рецепторным аппаратом распознания антигенов.
Тимус закладывается на шестой неделе эмбрионального развития и к моменту рождения ребенка полностью созревает, что уже само по себе может говорить о каком-то особом его назначении. Исследования в этом направлении показали, что тимэктомия (удаление тимуса) у мышей, крыс, хомяков в первые сутки после рождения приводит к снижению общего количества лимфоцитов и атрофии паракортикальной зоны всех лимфоузлов, потере способности отторгать чужеродные ткани или реагировать на аллергены по механизму гиперчувствительности замедленного типа. Процесс антителообразования у тимэктомирован-ных животных практически не нарушается. Поэтому понятно, что в тимусе формируются лимфоциты паракортикальной зоны лимфоузлов, которые элиминируют чужеродную метку.
Фабрициева бурса и костный мозг. Сумка Фабриция, или фабрициева бурса, где созревают преВ-клетки у птиц, является эктодермальным выростом клоаки. Как и тимус, является лимфоэпителиальным органом, состоящим из долек, в которых различают те же корковую и мозговую зоны, а в них, среди эпителиальных клеток и рети-кулоцитов, - тяжи больших и малых лимфоцитов. Раннее удаление фабрициевой сумки in ovo или в первые два-три дня жизни приводит к полной утрате синтеза антител без нарушения способности организма реагировать на антиген клеточными иммунными реакциями. Это прямо указывает на то, что из ее лимфоидных клеток формируются плазмоциты.
Созревание В-клеток у млекопитающих происходит в губчатом веществе костного мозга. Костный мозг представлен ретикулярной стромой (соединительно-тканной подложкой), сетью сосудов и нервных волокон, стволовыми клетками, внешне схожими с малыми лимфоцитами крови, клетками кроветворной и жировой ткани.
Лимфатические узлы. Лимфоузлы состоят из лимфоидных клеточных элементов, расположенных в сети ретикулярных клеток. Каждый из них снаружи покрыт соединительно-тканной капсулой, от которой отходят трабекулы, разделяющие их на доли. В лимфоузлах различают кортикальную зону, прилегающую к капсуле, и паракортикальную, отделяющую корковое вещество от мозгового. На гистологических срезах в кортикальной зоне интактного лимфоузла находят сферической формы, хорошо красящиеся плотные скопления лимфоидных элементов - первичные фолликулы, а при воздействии антигенов - вторичные с бледно окрашенным зародышевым центром. В нем обнаруживаются интенсивно пролиферирующие В-лимфоциты и плазмобласты, из которых формируются плазмоциты. В зоне очень мало Т-лимфоцитов, и поэтому она называется тимуснезависимой. Наоборот, в паракортикальной тимус-зависимой зоне активно пролиферируют и дифференцируются Т-лимфоциты, а зародышевые центры отсутствуют.
Кровеносные сосуды питают лимфоузлы через ворота, расположенные в вогнутой части лимфоузлов. Лимфа поступает в них через выпуклую часть, а выходит - через ворота. Содержащиеся в крови и лимфе чужеродные частицы адсорбируются в лимфоузлах ретикулярными клетками и макрофагами. После распознавания антигена происходит пролиферация лимфоцитов и выселение плазмоцитов в мозговое вещество из зародышевых центров. Титр антител в оттекающей от стимулированного лимфоузла лимфе коррелирует со степенью митотической активности лимфоцитов в зародышевых центрах. Таким образом, лимфоузлы являются не просто механическими барьерами, задерживающими микробы, а, прежде всего, - центрами, где происходит рекогносцировка антигенов и их элиминация.
Селезенка. Как и лимфоузлы, селезенка является периферическим органом иммунитета. Снаружи покрыта соединительно-тканной капсулой, от которой, так же как и в лимфоузлах, отходят многочисленные трабекулы, составляющие каркас органа. Ее паренхима состоит из красной и белой пульпы. Красную пульпу образуют капиллярные петли, между которыми располагаются эритроциты и сравнительно небольшое количество лимфоидных элементов. Белая пульпа в виде сероватых участков в красной пульпе содержит большие массы лимфоцитов и макрофагов, в том числе - мальпигиевые тельца и зародышевые фолликулы, эквивалентные вторичным фолликулам лимфоузлов. Так же, как в лимфатических узлах, в селезенке образуются плазмоциты и антитела.
Лимфоидная ткань слизистых оболочек. Диффузно рассеянная ткань слизистых оболочек кишечника, дыхательных путей и мочеполового тракта состоит из скопления лимфоцитов и макрофагов. Содержит большое количество плазматических клеток. При антигенном стимуле в лимфоидной ткани возникают зародышевые центры, активируются Т- и В-лимфоциты, происходит макрофагальная реакция, продуцируются секреторные иммуноглобулины, которые, покрывая слизистые оболочки, обеспечивают местный иммунитет.
Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 616 | Нарушение авторских прав
|