АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунная система. Материальным субстратом иммунной системы является инкапсулированная (лимфоуз­лы) и диффузно рассеянная лимфоидная ткань

Прочитайте:
  1. IV. Система изложения
  2. IX. Дыхательная система
  3. IX. Система HLA
  4. Автономна нервова система
  5. АНАСТОМОЗИ МІЖ ВЕНОЗНИМИ СИСТЕМАМИ
  6. Антигенная система Резус.
  7. АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ СИСТЕМА
  8. Антикоагуляционная система
  9. Антиноцицептивна система
  10. Антиноцицептивная система

Материальным субстратом иммунной системы является инкапсулированная (лимфоуз­лы) и диффузно рассеянная лимфоидная ткань. Ввиду этого иммунную систему нередко отождествляют с лимфоидной системой. В иммунной системе выделяют центральные (пер­вичные) и периферические (вто­ричные) органы иммунитета. Центральными называют те ор­ганы, в которых происходит формирование и созревание В- и Т-клеток, способных распозна­вать антиген, а периферически­ми - органы, где эти клетки за­тем функционируют.

Центральными органами им­мунитета являются тимус и фабрициева бурса (сумка) у птиц, а у млекопитающих -

костный мозг; периферическими - лимфатические узлы, селезенка, а также скопление лимфоидной ткани слизис­тых оболочек (рис. 60).

Функционирующей основой иммунной системы явля­ются Т-, В-клетки, макрофаги, дендритные и другие вспо­могательные антигенпрезентирующие клетки (АПК).

Структура, формирование и происхождение клеток иммунной системы

Т- и В-клетки. Являются эффекторными клетками иммунной системы. По форме, структуре и размерам покоящиеся Т- и В-клетки в отсутствие контакта с чужеродны­ми веществами напоминают собой обычные лимфоциты крови диаметром 7-9 мкм с круглым или бобовидным яд­ром и узким ободком цитоплазмы, бедной цитоплазматическими гранулами (см. рис. 55). Их характерной особен­ностью является наличие на внешней мембране уникального рецептора для распознавания одного антигена, кото­рые у Т-клеток сокращенно обозначают TCR (Т cell recep­tor), а у В-клеток - BCR (В cell receptor).

TCR зрелой Т-клетки является белковым гетеродимером, главная часть которого у одного типа рецептора представлена полипептидными цепями α и β, а у другого -γ и δ - с молекулярными массами соответственно 27 и 32, 35 и 45 кД. В их составе имеется по два домена (глобул): прилежащие к поверхности мембраны, константные, и выступающие кнаружи от нее - вариабельные. Констант­ными доменами рецептор нековалентно связан с CD3, в состав которого входит пять полипептидных цепей у, 6, е, £, л, являющихся трансмембранными белками, передаю­щими внутрь клетки сигналы о связывании антигена.

Кроме комплексов TCR-CD3, число которых на мембра­не зрелых клеток может составлять 30-40 тыс. молекул, находятся молекулы-корецепторы CD4 и CD8, играющие вспомогательную роль при распознавании антигенных пептидов. По их наличию выделяют две основные популя­ции Т-лимфоцитов — СБ4+-клетки, или Т-хелперы (помощ­ники), распознающие комплексы антигенных пептидов на молекулах МНС класса II макрофагов, дендритных клеток и В-лимфоцитах, и СБ8+-клетки, или Т-киллеры (убий­цы), часто называемые цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), которые распознают пептиды на молекулах МНС класса I всех ядерных клеток. Большое участие в процессе распознавания антигена Т-клетками имеют еще две допол­нительные молекулы-корецепторы, в частности однотип­ная CD28 и различные изоформы (варианты) CD45. Самая крупная изоформа CD45RA с молекулярной массой 220 кД, свойственная ранее не контактировавшим с антигеном «наивным» Т-лимфоцитам, при антигенной дифференциа­ции последовательно преобразуется в другие изоформы вплоть до формирования CD45RO, специфичной клеткам памяти (см. «Иммунный ответ»). Что касается CD28, то она присутствует на всех СБ4+-клетках и на 60-70 % СБ8+-лимфоцитах, но связывается с рецепторным комп­лексом только в процессе распознавания ими антигена.

BCR имеет иммуноглобулиновую природу и в зрелой покоящейся В-клетке представлен мономерным IgM (сы­вороточный IgM пентамер) в комплексе с IgD и дополни­тельными молекулами Iga и Ig(3, участвующими в переда­че сигнала о связывании антигена в клетку.

Помимо иммуноглобулиновых рецепторов для распо­знавания антигена, число которых может составлять около 150 000 молекул, зрелые В-лимфоциты располагают мембранными молекулами CD80, CD86 и CD40, эффек­тивно контактирующими с Т-хелперами, а также рецепто­рами для Fc фрагмента IgG, СЗЬ фракции комплемента, интерлейкинов 1 и 4, интерферона γ. К тому же на их мембранах экспрессированы антигены МНС классов I и II, позволяющие В-лимфоцитам выполнять функцию анти-генпрезентирующих клеток.

Т- и В-клетки происходят от кроветворной стволовой клетки. Начальные этапы своего развития в эмбриональ­ном периоде, основой которого является формирование рецепторного аппарата, Т-клетки проходят в желточном мешке и печени, а В-клетки у птиц - в костном мозге. По­являющиеся предшественники Т-клеток, приобретающие маркерные молекулы CD7 или CD4, мигрируют в тимус, а преВ-клетки, на которых экспрессируются CD19 молеку­лы, - в фабрициеву сумку, где те и другие дифференциру­ются в зрелые Т- и В-лимфоциты с полноценными TCR и BCR. У млекопитающих созревание рецепторного аппара­та В-лимфоцитов в эмбриональном периоде протекает в пе­чени, а в постнатальном (послеродовом) — в костном мозге.

Созревшие клетки расселяются затем в лимфатические узлы и селезенку, занимая в них относительно обособлен­ные места: В-клетки - кортикальные зоны лимфоузлов, а Т-клетки - паракортикальные или соответствующие зоны лимфоидных фолликулов селезенки. Правда, Т-клетки постоянно рециркулируют, т. е. покидают иммунные ор­ганы, проникают в кровоток, а из него - вновь в лимфоид-ные органы.

Популяция Т-лимфоцитов весьма многочисленна. Больше всего их в тимусе и грудном лимфатическом про­токе, где они составляют соответственно 95-100 и 80-90 %,в крови и лимфатических узлах - 55-85 %, в селе­зенке и лимфоидной ткани слизистых оболочек - 25-40 %. Практически отсутствуют Т-клетки в костном мозге. Большая часть Т-лимфоцитов - долгоживущие клетки, нередко функционирующие на протяжении всей жизни организма. Высокочувствительны к радиации. По отно­шению к циклофосфамиду Т-киллеры более устойчивы, чем Т-хелперы.

Пул В-лимфоцитов в организме животных тоже значи­телен: 40-60 % от общей массы клеток находится в груп­повых лимфатических фолликулах, костном мозге, кро­ви, селезенке и 25 % - в лимфатических узлах и грудном лимфатическом протоке. Практически нет В-лимфоцитов только в тимусе. Продолжительность жизни зрелых В-лимфоцитов, не подвергающихся воздействию антигенов, составляет несколько месяцев.

Субпопуляции Т- и В-клеток. Популяции Т- и В-клеток неоднородны не только по структуре рецепторного аппа­рата, но также и по эффектам действия и участию в им­мунном ответе. Так, СБ4+-Т-хелперы, или ТхО-клетки, под воздействием антигенов могут дифференцироваться на две субпопуляции - в направлении воспалительных хелперов Txl, выполняющих посредническую функцию в формировании Т-киллеров и участвующих в цитотоксических клеточных реакциях, или в направлении иммун­ных хелперов Тх2 гуморального ответа, индуцирующих трансформацию В-лимфоцитов в плазмоциты. Пути дихо­томии (dicha - на две части, tome - сечение) ТхО определя­ются, прежде всего, природой антигена-индуктора, его до­зой, антигенпрезентирующими клетками и микроокру­жением. Так, микобактерии, вирус гриппа, стрептокиназа, интерлейкин 12 (ИЛ-12) направляют дифференциа­цию ТхО-клеток в сторону Txl, а ИЛ-4 и аллергены - в направлении Тх2; действие высоких и низких доз антиге­на приводит к возникновению Txl, а средних - к Тх2; при контакте ТхО с В-лимфоцитами развиваются Txl, а при контакте с дендритными клетками и макрофагами - Тх2; развитию Txl благоприятствует микроокружение лимфоузлов, а Тх2 - микроокружение слизистых оболочек.

В популяции СБ8+-Т-лимфоцитов различают прецитотоксическую и цитотоксическую субпопуляции. Относи­тельно индукции формирования ЦТЛ существует три предположения: 1) СВ8+-клетки активируются антиген­презентирующими дендритными клетками, вырабатыва­ющими необходимый им для размножения интерлейкин 2 при условии экспрессии большого числа костимулирующих молекул CD80 и CD86; 2) тот же механизм активации СВ8+-клеток может достигаться с помощью воздействия на дендритные клетки интерферона γ, продуцируемого Txl-субпопуляцией; 3) допускается, что умеренно стиму­лируемые СБ8+-клетки на АПК активируются, синтези­руя собственный ИЛ-2.

В популяции В-лимфоцитов различают две субпопуля­ции: самоподдерживающуюся в брюшной полости, саль­никовую В1, содержащую молекулу CD5, и костномозго­вую, обычную В2, не имеющую СБ5-антигена. Основное отличие СБ5-клеток состоит в том, что они в постнаталь-ном периоде остаются потенциально агрессивными в отно­шении собственных клеток и тканей и могут вырабаты­вать полиспецифические IgM-аутоантитела, которые участвуют в развитиии аутоиммунных патологических процессов. Не имеющая СТ)5-молекул субпопуляция В2-лимфоцитов, превратившись в антителообразующие плаз­моциты, продуцирует не поли-, а видоспецифические IgM, и не к собственным, а к чужеродным антигенам. При этом тимуснезависимые антигены индуцируют трансфор­мацию В2-лимфоцитов в плазмоциты без дополнительных стимуляторов, а тимусзависимые - с помощью Т-хелперов, макрофагов, стромальных отростчатых клеток и вы­деляемых ими цитокинов (см. «Иммунный ответ»).

Т-супрессоры. Популяция супрессоров (supressum - по­давлять) в отличие от эффекторных Т- и В-клеток функци­онирует как регулятор нормального иммунного ответа, в частности, под ее контролем находится Т-клеточный и тимусзависимый гуморальный ответы, а также поддержа­ние иммунной толерантности к аутоантигенам, к кото­рым, правда, могут иметь отношение и так называемые вето-клетки, являющиеся, по-видимому, аутоспецифическими лимфоцитами.

Основной клеткой-мишенью Т-супрессоров считаются Т-хелперы. Т-супрессоры также оказывают влияние на В-лимфоциты, особенно отчетливо - в процессе регуляции образования IgE. Описано несколько структурных цепей рецепторов Т-супрессоров и гуморальных факторов (в том числе цитокинов), реализующих их действие, но полу­чить клоны негибридомных Т-супрессоров и клонировать их гены гуморальных факторов и МНС не удается. Вслед­ствие этого некоторые исследователи считают, что супрес-сорами является киллерная субпопуляция лимфоцитов, поскольку СВ8+-клетки в ряде экспериментов способны регулировать иммунные ответы. Однако каким образом они распознают антигены, связанные с молекулами МНС класса II, как реализуется супрессорное действие CD8+-клеток в отношении Т-хелперов и В-лимфоцитов и почему они проявляют свое действие только на поздних стадиях развития иммунного ответа — остается не раскрытым. С позиции взаимных ингибирований функций супрессор-ными можно назвать субпопуляцию СБ4+-клеток, ее подклассы Txl и Тх2 и даже - активированные макрофа­ги. Из этого вытекает, что скептицизм относительно суще­ствования Т-супрессоров не развеял реальности механиз­мов активной иммуносупрессии, опосредованной разно­видностью Т-лимфоцитов, которые в 70-х гг. XX в. назва­ли Т-супрессорами. Как и эффекторные Т-лимфоциты, они очень чувствительны к ионизирующей радиации, но отличаются от них коротким периодом жизни.

Макрофаги. Макрофаги - основной тип клеток моноцитарной системы лимфоцитов. Они представляют собой гетерогенные по функциональной активности клетки диа­метром 15-25 мкм с хорошо развитой цитоплазмой (см. рис. 55, а). На их поверхности имеются специфические ре­цепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов G, М, А и Е, нескольким субфракциям комплемента, гормонам, нейромедиаторам, гистамину, бактериальным липополисахаридам. Активное взаимодействие макрофагов с окружаю­щими их клетками и межклеточным матриксом опреде­ляется наличием на их поверхности ряда адгезивных мо­лекул и рецепторов к цитокинам, в частности хемотаксическим. Макрофаги не имеют собственных рецепторов для распознавания антигенов, но могут осуществлять эту функцию через фиксацию на их поверхности иммуногло­булинов. На всех макрофагах содержатся антигены МНС класса I, а на активированных - МНС класса II, имеющие непосредственное отношение к представлению антиген­ных пептидов Т-хелперам. Секретируют различные фрак­ции комплемента и цитокины, стимулирующие пролифе­рацию и дифференциацию стволовых лимфоцитов в гра­нул оциты. Они обладают высокой микробоцидной актив­ностью. Так, в развитом лизосомальном аппарате макрофагов содержатся лактоферрин и лизоцим, протеиназы, ка-тепсин G, дифензины и другие вещества, повреждающие стенки бактерий и нарушающие их метаболические про­цессы. Такое же действие на фагоцитированные бактерии оказывают последовательно образующиеся в макрофагах анион супероксид (0~2), пероксид водорода (Н202) и ионы НС10~, в катализе которых участвуют соответственно НАДФ'ОКСИдаза с цитохромом Ъ, дисмутаза и миелоперок-сидаза. При определенных условиях макрофаги проявляют также цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Общая численность моноцитов и макрофагов в организме человека - около 2-Ю11. Продолжительность их жизни - от 20 сут до 7 мес. В большинстве случаев срок обновления по­пуляций тканевых макрофагов равен 20-40 дням.

Дендритные клетки. Термином дендритные (dendron -дерево) называют отростчатые клетки эпидермиса и стро-мы органов, в том числе лимфоидных, несущих молекулы МНС класса П.

Точнее говоря, существует шесть разновидностей кле­ток с дендритной морфологией: белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса); близкие им по свой­ствам дендритные клетки слизистых оболочек бронхолегочного и пищеварительного трактов-; вуалевые клетки лимфы с вуалями-отростками; дендритные клетки заро­дышевых центров лимфоузлов; интердигитальные (меж­пальцевые) клетки тимуса; и, главное, интердигитальные клетки лимфатических узлов. Большая часть их происхо­дит из клеток Лангерганса, которые хорошо связывают и обрабатывают антиген, но практически не осуществляют его презентацию. Полагают, что это связано с отсутствием на их поверхности костимулирующих молекул CD80 и CD86. Эти молекулы приобретаются интердигитальными клетками в результате трансформации клеток Лангерган­са в лимфатических узлах, куда они мигрируют в процес­се развития воспаления и иммунных реакций. В отличие от своих предшественников интердигитальные клетки утрачивают способность связывать и обрабатывать антиген, но эффективно представляют процессированный антиген­ный пептид Т-хелперам, вызывая их активацию, деление и секрецию цитокинов. На поверхности этих клеток много продуктов МНС класса II, но нет рецепторов к Fc-фрагмен­ту иммуноглобулинов и субфракциям комплемента. Как и макрофаги, интердигитальные клетки обладают адгезив-ностью, способны к пиноцитозу, но не фагоцитируют. Дендритные клетки имеют костномозговое происхожде­ние и могут возникать как из моноцитарных предшествен­ников, так и из зрелых моноцитов. Точно не установлена лишь природа дендритных клеток зародышевых центров лимфоузлов, которые могут являться «хранилищем» ан­тигена и обеспечивать длительное поддержание иммуноло­гической памяти. Но если они, как полагают, действитель­но являются потомками фибробластов, то займут особое место среди остальных типов дендритных клеток.

Таким образом, основными клеточными элементами, обеспечивающими приобретенный иммунитет, являются В-лимфоциты, Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные антигенпрезентирующие клетки. При этом иммуноциты созревают в центральных органах иммунитета, а функци­онируют вместе с А-клетками как единое целое в лимфа­тических узлах, селезенке и других вторичных органах иммунитета.

Строение и биологическая роль органов иммунитета

Тимус. Тимус - парный дольчатый орган, находится в верхнем отделе переднего средостения, по конфигурации напоминает пирамиду, обращенную вершиной кверху. Орган покрыт соединительно-тканной капсулой, от кото­рой отходят перегородки, разделяющие его паренхиму на дольки. Основу долек составляет эпителиальный ретикулум, представленный рыхлой сетью звездчатых клеток, петли которой инфильтрированы лимфоцитами, макро­фагами и небольшим количеством эозинофилов, нейтрофилов и тучных клеток. В каждой дольке различается корковое и мозговое вещество. В наружном кортикальном слое содержатся интенсивно красящиеся и размножаю­щиеся лимфобласты, от которых происходят все тимоциты. Они тесно связаны с гигантскими эпителиальными клетками-няньками, и на первый взгляд кажется, как будто находятся даже в их цитоплазме. Ближе к мозгово­му слою во внутреннем корковом веществе преобладают малые непролиферирующие лимфоциты. В мозговом ве­ществе лимфоцитов гораздо меньше, чем звездчатых эпи­телиальных клеток. Часть последних уплощается и обра­зует концентрические скопления, или тельца Гассаля, в центре которых находится клетка, продуцирующая секретоподобное вещество. Звездчатые и эпителиальные клетки, тельца Гассаля, как сейчас полагают, выделяют тимулин, тимозин, тимостимулин, тимопоэтин и другие гормоны, обусловливающие дифференциацию претимических лимфоцитов в зрелые тимоциты со специфическим рецепторным аппаратом распознания антигенов.

Тимус закладывается на шестой неделе эмбрионально­го развития и к моменту рождения ребенка полностью соз­ревает, что уже само по себе может говорить о каком-то особом его назначении. Исследования в этом направлении показали, что тимэктомия (удаление тимуса) у мышей, крыс, хомяков в первые сутки после рождения приводит к снижению общего количества лимфоцитов и атрофии паракортикальной зоны всех лимфоузлов, потере способнос­ти отторгать чужеродные ткани или реагировать на аллер­гены по механизму гиперчувствительности замедленного типа. Процесс антителообразования у тимэктомирован-ных животных практически не нарушается. Поэтому по­нятно, что в тимусе формируются лимфоциты паракортикальной зоны лимфоузлов, которые элиминируют чуже­родную метку.

Фабрициева бурса и костный мозг. Сумка Фабриция, или фабрициева бурса, где созревают преВ-клетки у птиц, является эктодермальным выростом клоаки. Как и тимус, является лимфоэпителиальным органом, состоя­щим из долек, в которых различают те же корковую и моз­говую зоны, а в них, среди эпителиальных клеток и рети-кулоцитов, - тяжи больших и малых лимфоцитов. Раннее удаление фабрициевой сумки in ovo или в первые два-три дня жизни приводит к полной утрате синтеза антител без нарушения способности организма реагировать на анти­ген клеточными иммунными реакциями. Это прямо ука­зывает на то, что из ее лимфоидных клеток формируются плазмоциты.

Созревание В-клеток у млекопитающих происходит в губчатом веществе костного мозга. Костный мозг пред­ставлен ретикулярной стромой (соединительно-тканной подложкой), сетью сосудов и нервных волокон, стволовы­ми клетками, внешне схожими с малыми лимфоцитами крови, клетками кроветворной и жировой ткани.

Лимфатические узлы. Лимфоузлы состоят из лимфо­идных клеточных элементов, расположенных в сети рети­кулярных клеток. Каждый из них снаружи покрыт соеди­нительно-тканной капсулой, от которой отходят трабеку­лы, разделяющие их на доли. В лимфоузлах различают кор­тикальную зону, прилегающую к капсуле, и паракортикальную, отделяющую корковое вещество от мозгового. На гистологических срезах в кортикальной зоне интактного лимфоузла находят сферической формы, хорошо красящи­еся плотные скопления лимфоидных элементов - первич­ные фолликулы, а при воздействии антигенов - вторичные с бледно окрашенным зародышевым центром. В нем обна­руживаются интенсивно пролиферирующие В-лимфоциты и плазмобласты, из которых формируются плазмоциты. В зоне очень мало Т-лимфоцитов, и поэтому она называется тимуснезависимой. Наоборот, в паракортикальной тимус-зависимой зоне активно пролиферируют и дифференциру­ются Т-лимфоциты, а зародышевые центры отсутствуют.

Кровеносные сосуды питают лимфоузлы через ворота, расположенные в вогнутой части лимфоузлов. Лимфа по­ступает в них через выпуклую часть, а выходит - через во­рота. Содержащиеся в крови и лимфе чужеродные части­цы адсорбируются в лимфоузлах ретикулярными клетка­ми и макрофагами. После распознавания антигена проис­ходит пролиферация лимфоцитов и выселение плазмоцитов в мозговое вещество из зародышевых центров. Титр ан­тител в оттекающей от стимулированного лимфоузла лим­фе коррелирует со степенью митотической активности лимфоцитов в зародышевых центрах. Таким образом, лим­фоузлы являются не просто механическими барьерами, за­держивающими микробы, а, прежде всего, - центрами, где происходит рекогносцировка антигенов и их элиминация.

Селезенка. Как и лимфоузлы, селезенка является пе­риферическим органом иммунитета. Снаружи покрыта соединительно-тканной капсулой, от которой, так же как и в лимфоузлах, отходят многочисленные трабекулы, со­ставляющие каркас органа. Ее паренхима состоит из крас­ной и белой пульпы. Красную пульпу образуют капилляр­ные петли, между которыми располагаются эритроциты и сравнительно небольшое количество лимфоидных элемен­тов. Белая пульпа в виде сероватых участков в красной пульпе содержит большие массы лимфоцитов и макрофа­гов, в том числе - мальпигиевые тельца и зародышевые фолликулы, эквивалентные вторичным фолликулам лим­фоузлов. Так же, как в лимфатических узлах, в селезенке образуются плазмоциты и антитела.

Лимфоидная ткань слизистых оболочек. Диффузно рассеянная ткань слизистых оболочек кишечника, дыха­тельных путей и мочеполового тракта состоит из скопле­ния лимфоцитов и макрофагов. Содержит большое коли­чество плазматических клеток. При антигенном стимуле в лимфоидной ткани возникают зародышевые центры, ак­тивируются Т- и В-лимфоциты, происходит макрофагальная реакция, продуцируются секреторные иммуноглобу­лины, которые, покрывая слизистые оболочки, обеспечи­вают местный иммунитет.

 


Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 616 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.006 сек.)