АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АКТИВАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ

Уникальным свойством антигена, проникшего в организм, яв­ляется его способность специфически связываться с лимфоцитами и активировать их.

Согласно клонально-селекционной теории, выдвинутой в 1959 г. Бернетом, при нормальном развитии в организме возникает набор из тысяч очень небольших по объему субпопуляций лимфоцитов, имеющих на наружной мембране рецепторы лишь к одной какой-то детерминанте. Иммунный ответ оказывается специфическим в силу того, что проникший в организм антиген избирательно свя­зывается только с теми клетками, на поверхности которых имеют­ся соответствующие рецепторы. С остальными клетками этот ан­тиген не взаимодействует.

Связывание антигена индуцирует активацию лимфоцита, то есть запускает ряд процессов, приводящих к клеточному деле­нию и дифференцировке. В процессе дифференцировки лим­фоцитов происходит развитие таких эффекторных функций,

как антителообразование у В-клеток и появление цитотокси-ческой активности у части Т-клеток.

Под активацией лимфоцитов понимается достаточно слож­ный процесс перехода клетки из фазы G0 в фазу G1, вызванный взаимодействием со стимулирующим агентом (например, антиге­ном или митогеном). Термин «покоящийся лимфоцит» относится к лимфоцитам, которые находятся в фазе G0 (в этой фазе клеточ­ного цикла клетки не делятся), характеризующейся низким уров­нем метаболической активности, т. е. низкой скоростью синтеза белков и РНК при отсутствии синтеза ДНК. Реагирующие с анти­геном клетки согласно клонально-селекционной теории Бернета обычно находятся в покоящемся состоянии до получения стиму­лирующего сигнала.

При взаимодействии с антигеном в ранее «покоившихся лим­фоцитах» наряду с метаболическими изменениями, характерными для делящихся клеток, происходят процессы созревания, различ­ные в разных субпопуляциях лимфоцитов. В итоге каждая субпо­пуляция приобретает набор присущих только ей поверхностных антигенов и специфических функций.

Последовательность процессов активации лимфоцитов в об­щем виде может быть представлена следующим образом. Рецепто­ры на поверхности лимфоцита связывают стимулирующий лиганд (например, антиген) и сшиваются друг с другом, образуя неболь­шие локальные кластеры сшитых рецепторов, которые становятся наиболее эффективными в передаче активирующего сигнала.

Локальные кластеры повышают проницаемость мембраны лим­фоцита для одновалентных катионов, поступающих внутрь клет­ки, что приводит к деполяризации мембраны и локальному увели­чению концентрации Na⁺-, K⁺-АТФазы. Вследствие сшивки ре­цепторов лимфоцита активируется мембранная метилтрансфе-раза, которая катализирует образование достаточного количества монометилфосфатидилэтаноламина, повышающего текучесть мем­браны и вызывающего ее локальную перестройку. В результате этого открываются каналы, через которые ионы Са²⁺ проникают (диффундируют) в лимфоцит. Вследствие такого локального уве­личения концентрации Са²⁺ с внутренней стороны мембраны ак­тивируется фосфолипаза А2, катализирующая образование лизо-лецитина и арахидоновой кислоты из фосфатидилхолина. Эти ре­акции происходят в течение первых 30 мин после контакта лим­фоцита с антигеном.

Одновременно ионы Са²⁺ активируют и другой цитоплазматичес-кий фермент, расщепляющий фосфатидилинозитол (по крайней мере в Т-клетках). Высвобождающаяся арахидоновая кислота при участии липоксигеназы и циклоксигеназы расщепляется с образова­нием лейкотриенов и простагландинов (одни продукты каскада ара­хидоновой кислоты регулируют синтез РНК и ДНК, другие — влия­ют на поглощение ионов Са²⁺ или активность аденилатциклазы).

Лизолецитин с помощью ионов Са²⁺ активирует гуанилат-циклазу, а активность аденилатциклазы уменьшается вследствие ее соседства с Ш⁺-К⁺-АТФазой, конкурирующей с ней за АТФ. Все это приводит к временному увеличению концентрации цГМФ, активирующего протеинкиназы, трансферазы жирных кислот и ферменты, увеличивающие синтез мембранных фосфолипидов. Из других протеинкиназ важное значение имеет активация проте-инкиназ, способствующих биосинтезу матричной РНК, полиами­нов и переносу метальных групп.

Поскольку транспорт глюкозы в клетку является Са-зависи-мым процессом, то поток ионов Са²⁺ играет важную роль в уве­личении скорости ее транспорта, т. е. поставки исходного ма­териала для обеспечения множества энергозависимых синте­тических процессов. Повышенный транспорт аминокислот и нуклеотидов в клетку вызывает повышенное образование липо-сом, увеличение синтеза рибосомной и матричной РНК и синте­за белка в целом.

Поток ионов Са²⁺ активирует сериновую эстеразу, вызываю­щую повышение клеточной подвижности благодаря изменениям в системе циклических нуклеотидов. Кроме того, сериновая эстера-за опосредованно активирует ядерную аденилатциклазу. Увеличе­ние в ядре концентрации цАМФ вызывает активацию киназ, спе­цифически фосфорилирующих кислые негистоновые белки, регу­лирующие транскрипцию и синтез ДНК. Это приводит к синтезу РНК и ДНК, начинающегося на 3-й сутки и достигающего макси­мума на 4...6-е сутки.

Среди факторов, влияющих на активацию лимфоцитов, следу­ет отметить следующие:

антигены, к которым имеются специфические рецепторы на лимфоцитах; популяцию таких лимфоцитов называют антиген-связывающими клетками;

антитела к иммуноглобулинам; сшивка поверхностных имму­ноглобулинов В-клеток с бивалентными антителами к этим имму­ноглобулинам;

интерлейкины IL-1, IL-2;

инсулин; он опосредованно, через активацию аденилатцикла­зы, активирует лимфоциты.

Ингибирующее влияние на лимфоциты оказывают следую­щие факторы:

липиды; наибольшей ингибирующей способностью из липо-протеидов обладают липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП), обусловливающие разобщение между потоком ионов Са²⁺ в клетку и концентрацией образующихся при этом цикличес­ких нуклеотидов;

фрагменты компонентов системы комплемента СЗе, СЗс и C3d; они ингибируют пролиферацию Т-клеток и синтез антител в ответ на стимуляцию с помощью антигена.

Несмотря на то что механизмы активации лимфоцитов раз­личных популяций характеризуются определенной общностью, следует отметить и те особенности, которые наблюдаются при активации Т- и В-лимфоцитов, имеющих различные поверхност­ные маркеры, с помощью которых эти клетки взаимодействуют с внешними факторами.

Активация В-лимфоцитов. В-лимфоциты реагируют на три раз­личных типа антигенов:

1. Тимуснезависимый антиген типа 1 (например, бак­териальный липополисахарид).

2. Тимуснезависимый антиген типа 2 (например, не­которые линейные антигены, имеющие часто повторяющуюся, определенным образом организованную детерминанту, — полиме­ры D-аминокислот, поливонил-пирролидон, полисахарид пнев­мококков).

Эти антигены, длительно персистируя на поверхности спе­циализированных макрофагов краевого лимфатического узла и селезенки, специфически связываются с иммуноглобулиновыми рецепторами В-клеток. Таким образом, оба тимуснезависимых ан­тигена способны непосредственно, т. е. без участия Т-клеток, сти­мулировать В-лимфоциты и вызывать преимущественно синтез IgM. Индуцируемый ими иммунный ответ практически не сопро­вождается формированием клеток памяти.

3. Тимусзависимый антиген. Многие антигены
относятся к группе тимусзависимых. В отсутствие Т-лимфоцитов
эти антигены лишены иммуногенности — связавшись с В-клеточ-
ным рецептором, они, подобно гаптенам, не способны активиро­
вать В-клетку. Одна антигенная детерминанта тимусзависимого
антигена связывается с В-клеткой, а остальные — с Т-хелпером,
активируя его. Т-хелперы должны распознавать детерминанты но­
сителя на поверхности реагирующей В-клетки.

Антиген, связавшийся с поверхностными /gA-клетками, попа­дает в эндосомы вместе с молекулами МНС класса II, а затем возвращается на поверхность А-клетки в процессированной фор­ме. Он ассоциирован с молекулами МНС класса II и доступен для распознавания специфическими Т-хелперами. Носитель процессируется в В-клетках, запрограммированных на синтез антител к гаптену. После стимуляции Т-хелперами, распознаю­щими процессированный носитель, В-клеткам удается выпол­нить свою программу, т. е. начать производить антитела, реаги­рующие с гаптеном.

Механизм активации клеток. Связывание поверхностных рецеп­торов (IgM) В-клеток с антигеном или антителами к этим рецеп­торам вызывает совокупность последовательных реакций, анало­гичных реакциям при активации Т-клеток (поступление в В-лим-фоцит ионов Са²⁺ и активация протеинкиназ) — это один меха­низм. Другой, имеющий важное значение для Т-зависимых ан-

тигенов, — это увеличение экспрессии поверхностных молекул МНС класса II уже на самых ранних этапах активации В-клеток. С моле­кулами МНС класса II и процессированным антигеном связывается Т-хелпер, который продуцирует факторы (например, BSF-1 — от англ. B-cell stimulatory factor), обусловливающие переход В-кле­ток в фазу G-1 клеточного цикла. Как и активированная Т-клетка, стимулированный В-лимфоцит приобретает многочисленные по­верхностные рецепторы для ростовых факторов, выделяемых Т-хел-перами, в этом состоянии он готов к пролиферации — основному процессу в следующей фазе иммунного ответа.

Первыми начинают делиться Т-хелперы, на поверхности ко­торых экспрессируются высокоаффинные рецепторы к IL-2. Эти клетки пролиферируют в ответ либо на собственный IL-2, либо на IL-2, продуцируемый субпопуляцией Т-хелперов. Проли­ферацию В-клеточного клона обеспечивают Т-клеточные раство­римые факторы, в частности BSF-1 (фактор роста В-клеток, име­нуемый чаще интерлейкином-4), выделяемые активированными Т-клетками. Под влиянием других факторов (например, BCDF — от англ. B-cell differentiation factor) происходит созревание клона В-лимфобластов и ускорение их преобразования в плазматичес­кие клетки с высоким уровнем секреции IgM. Другой дифферен-цировочный фактор BCDF (также синтезируется активирован­ными Т-хелперами) переключает синтез с IgM на IgG и индуциру­ет те изменения, которые необходимы для обеспечения высокой скорости синтеза антител.

Активация Т-лимфоцитов. Для активации необходимо два сиг­нала. Роль первого сигнала может выполнять антиген (или мито-ген), связанный с молекулой МНС класса II на поверхности анти-генпрезентирующей клетки. Тройное взаимодействие между ан­тигеном, гликопротеином МНС и рецептором Т-лимфоцита гене­рирует сигнал, передаваемый через комплекс рецептора с моле­кулой CD-3 (это мембраносвязанный белковый комплекс, пред­ставляющий собой антигенспецифический Т-клеточный ре­цептор периферических Т-лимфоцитов), и одновременно обес­печивает воздействие на клетку высокой локальной концентра­ции IL-1 (второй сигнал), продуцируемого антигенпрезентирую-щей клеткой.

Активированные Т-клетки секретируют:

IL-2, стимулирующий деление клеток, имеющих рецептор к IL-2;

лимфокин BSF-1, активирующий В-клетки;

лимфокин BSF -2, стимулирующий клональную экспансию ак­тивированных В-лимфоцитов;

лимфокин BCDF -фактор дифференцировки В-клеток, спо­собствующий созреванию клеток с высокой скоростью секре­ции IgM;

лимфокин BCDF-фактор, вызывающий переключение с син­теза IgM на IgG и высокую скорость секреции последнего.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 762 | Нарушение авторских прав