АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Болезнь Виллебранда

Группа родственных по патогенезу геморрагических диатезов, обусловленных либо нарушением синтеза, либо качественными аномалиями или неправильными распределением аутосомных компонентов фактора VIII:ФВ и связанного с ним антигена - VIII:РАг.

При болезни Виллебранда первого типа (классическая форма) резко нарушен синтез этого фактора и связанного с ним антигена в эндотелии сосудистой стенки, снижено содержание всех компонентов фактора VIII в плазме и тромбоцитах.

Тип II болезни характеризуются нарушением гемостаза вследствие резкого снижения образования и содержания в крови функционально наиболее активных больших мультимеров фактора VIII:ФВ; преобладают малые комплексы этого фактора с очень низкой гемостатической активностью. При этом различают два варианта болезни Виллебранда II типа.

При подтипе IIА имеется парез образования больших мультимеров и небольшое их содержание как в плазме, так и на поверхности и в гранулах Тр., в связи с чем очень резко ослаблены все функциональные свойства комплекса фактора VIII (лишь активность VIII:К не всегда снижена).

Подтип IIВ характеризуется резко сниженным содержанием крупных молекул только в плазме, тогда как в Тр. и на их поверхности такие мультимеры обнаруживаются в нормальном или даже повышенном количестве, в связи с чем ристомицин-агрегация Тр. при этой форме болезни не снижена, а повышена. В основе этой патологии лежит аномальность крупных мультимеров факторов VIII:ФВ, в результате которой они определяют большое сродство к рецепторам Тр. (гликопротеину Iв).

Существуют и малоизученные и редко встречающиеся болезни Виллебранда III и IV типов.

Ключевыми в патогенезе этих заболеваний являются следующие параметры:

1) нарушение синтеза компонентов фактора VIII или его высвобождения из сосудистого эндотелия,

2) нарушение мультимерной структуры фактора Виллебранда,

3) нарушение взаимодействия фактора Виллебранда с Тр. и распределение его между плазмой и Тр.

4) сцепленность нарушений разных гемостатических функций, тогда как при гемофилии А нарушается лишь изолированно коагуляционная функция фактора VIII,

5) нередкое сочетание с патологией микрососудов и другими дисмезенхимами,

6) аутосомное наследование болезни.

В генетическом отношении болезнь Виллебранда также неоднородна. Наряду с наиболее частым аутосомно-доминантным наследованием описывают и аутосомно-рецессивные формы, протекающие у гетерозигот скрыто или бессимптомно, а у гомозигот - очень тяжело.

Гемофилия В

Гемофилия В - наследственный геморрагический диатез, обусловленный дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Как и гемофилия А, болезнь наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомному типу, но структурный ген фактора IX расположен в другом конце этой хромосомы и никак с геном фaктора IX не связан. Мутирует этот ген в 7-10 раз реже, чем ген фактора YIII.

Билет № 6

Вопрос 1

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов.

Патогенез. Недостаток активности ферментов эритроцитов может приводить к нарушению выработки АТФ в эритроцитах, что нарушает ионный состав эритроцитов и укорачивает их продолжительность жизни, или обуславливает недостаточную способность эритроцитов противостоять воздействию окислителей. Это вызывает окисление гемоглобина и образование перекисей непредельных жирных кислот мембраны эритроцитов и быструю гибель эритроцитов. Причиной повышенного гемолиза эритроцитов может быть и нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме АТФ. В настоящее время известно более 20 реакций в обмене веществ в эритроцитах, блокада которых укорачивает продолжительность их жизни.

Распад глюкозы в эритроцитах осуществляется главным образом путем гликолиза. В гликолезе расходуется 2 молекулы АТФ, а образуется 4. Это небольшое количество энергии обеспечивает эритроциту сохранение нормального ионного баланса. Кроме того, в эритроцитах в ходе гликолиза образуется много 2,3-дифосфоглицериновой кислоты, вещества, соединяющегося с бета-цепями и необходимого для отдачи кислорода тканям в результате понижения сродства гемоглобина к кислороду.

Второй путь распада глюкозы в эритроцитах – пентозо-фосфатный цикл, в процессе которого в эритроците образуется восстановленная форма кофермента НАДФ, нужного для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион в эритроците – основное вещество, противостоящее воздействию окислителей. Активный водород сульфгидрильной группы глютатиона используется для нейтрализации перекисей, образующихся в мембранах и нарушающих ее целостность.

В настоящее время описаны наследственные нарушения (дефицит) активности ферментов ГЛИКОЛИЗА гексокиназы, гексофосфат-изомеразы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и других. Наиболее часто встречающийся дефицит ферментов этой группы – это дефицит пируваткиназы наследуемый по аутосомно-рецессивному типу.

Среди нарушений активности ферментов ПЕНТОЗО-ФОСФАТНОГО ЦИКЛА наиболее важен дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Этот дефект эритроцитов – наиболее частая наследственная аномалия и наследуется рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой.

Описаны дефицит 3 ферментов в системе ГЛЮТАТИОНА: синтетазы глютатиона, глютатионредуктазы, глютатионпероксидазы. Известен ряд ферментных дефектов в системе метаболизма нуклеотидов: аденилаткиназы, аденилтрифосфатаыа пиримидин-5-нуклеотид-нуклеозидаыа. Нарушение активности ферментов системы глютатиона, системы метаболизма нуклеотидов встречаются крайне редко.

В патогенезе анемий, связанных с дефицитом активности ферментов гликолиза, главную роль играет нарушение выработки энергии, вследствие чего изменяется ионный состав эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки и печени.

При нарушении активности ферментов пентозо-фосфатного цикла, глютатионовой системы разрушение эритроцитов связывают с перекисным окислением липидов мембраны, и чаще эритроциты разрушаются при воздействии окислителей (лекарств, конских бобов), обычно в сосудистом русле. Иногда при этих ферментных нарушениях происходит внутриклеточное разрушение эритроцитов, неотличимое по клинической картине от гемолиза при анемиях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза.

Клиническое проявление гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза могут быть различными – от тяжелых до бессимптомных форм. В большинстве случаев по клиническим и гемолитическим проявлениям невозможно отличить один ферментный дефицит от другого.

У большинства больных имеется нетяжелая гемолитическая анемия с постоянным снижением гемоглобина до 90-110 г/л и периодическими гемолитическими кризами на фоне инфекции или беременности.

При дефиците или снижении активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, редуктазы глютатиона чаще наблюдается острая гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарств, хотя эти же дефициты могут обусловливать постоянную гемолитическую анемию, клинически и гематологически не отличимую от гемолитической анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза.

В настоящее время результаты некоторых старых работ пересматриваются. Ставится под сомнение связь отдельных ферментных дефицитов с гемолитической анемией. Так предполагают, что дефицит активности глютатионпероксидазыявляется следствием, а не причиной развития гемолитической анемии. Следует также отметить, что при ряде заболеваний системы крови может вторично изменяться активность некоторых ферментов. Так, описан дефицит пируваткиназы при остром лейкозе, лимфосаркоме, рефрактерной сидеробластной анемии.

Гемолитические показатели различны в зависимости от клинических проявлений болезни. Содержание гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, но возможна и выраженная анемия (Hb равен 40,0-60,0 г/л). Цветовой показатель близок к единице, средняя концентрация гемоглобина в эритроците приближается к норме.

Морфология эритроцитов различна – от нерезко выраженного микросфероцитоза до макроцитоза. Часто выявляется выраженный анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия эритроцитов. При многих формах анемии определяется мишеневидность, иногда базофильная пунктация эритроцитов. При дефиците пируваткиназы определяются разнородные эритроциты. Попадаются единичные микросфероциты, однако, наиболее характерны макроциты, имеется склонность к уплощению клеток. Иногда выявляются эритроциты с фестончатыми краями или в виде тутовой ягоды.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов у большинства больных нормальное. Лишь в редких случаях бывает сочетанный ферментный дефицит эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Для всех форм гемолитической анемии с постоянным гемолизом характерны раздражение красного костного мозга, то или иное повышение количества ретикулоцитов.

Осмотическая резистентность эритроцитов бывает различной не только при разных ферментных дефектах, но и при одном и том же дефекте эритроцитов.

Вообще клинические и гематологические проявления ферменто- дефицитных гемолитических анемий зависят в какой-то мере от уровня поражения. Важно не только нарушение образования АТФ в результате того ли иного дефекта, но и то, какой промежуточный продукт накапливается, что зависит от локализации наследственного ферментного дефекта.

Серповидноклеточная анемия (СКА).

Серповидноклеточная анемия распространена во многих тропических районах Африки и в других странах, где малярия носит эндемический характер.

В 1956 году Инграм установил, что имеющийся при СКА HbS имеет отличия от HbA. Отличие заключается в замещении глютаминовой кислоты валином в положении 6 b-цепи в результате мутации (замена триплета Г-А-Г на Г-Т-Г), наследуемой аутосомно-рецессивно.

Оба гемоглобина (HbA и HbS) в оксигенированном состоянии имеют одинаковую растворимость. При дезоксигенации свойства их различны: HbS в 50 раз менее растворим, чем HbА. Это физико-химическое свойство и лежит в основе временного образования внутри эритроцита геля и серповидного изменения клетки, в основном, при гипоксии и в венозном русле. Критическим считается уровень кислорода 60 мм рт. ст. Кровь гомозигот может содержать до 80% HbS. У гетерозигот содержание HbS обычно варьирует от 30 до 40% (редко до 70%), и признаки заболевания минимальны.

Преципитаты патологического гемоглобина – тактоиды – образуются уже при 10-20% HbS, но ресолюбилизируется при оксигенации крови.

Если HbS более 45%, то в крови больных формируются эритроциты необратимо серповидной формы. Тактоиды взаимодействуют с элементами цитоскелета эритроцитов. Происходит активация трансглютаминазы и образуются поперечные сшивки в белковых молекулах.

Повышение вязкости цитоплазмы и ригидности цитоплазматической мембраны эритроцитов создает препятствия для их участия в микроциркуляции.

Клиническая картина серповидноклеточной анемии включает следующие проявления:

1. Типичные гематологические симптомы: хроническая гемолитическая анемия (гипохромная, гиперрегенераторная, нормобластическая, с дрепаноцитозом), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, умеренный тромбоцитоз, повышение уровня сывороточного железа.

2. Гепатомегалия, уробилинурия, «башенный» череп, вторичный гемохроматоз и цирроз печени, холелитиаз.

3. Спленомегалия – в ранний период болезни, прогрессирующий фиброз, сморщивание и гемосидероз селезенки – в поздний.

4. Вторичный иммунодефицит. Патогенез его связан с функциональной аспленией, дефектами системы комплемента из-за потребления его факторов и циркуляторных расстройств.

5. Тромбофилитический синдром – основная причина гибели пациентов. Инфаркты и тромбозы могут поражать практически все органы с последующим развитием их недостаточности.

В течении заболевания выделяют несколько видов кризов:

а) Гемолитические кризы. Характеризуются признаками усиленного распада эритроцитов, желтухой, лихорадкой, билиозной рвотой.

б) Арегенераторные кризы. Характеризуются временным функциональным истощением красного костного мозга в связи с интенсивным гемолизом.

в) Тромботические (болевые) кризы. Возникают в различных участках с наиболее выраженным эритростазом - в сосудах брюшной полости (абдоминальные кризы), в костях, суставах («африканский ревматизм»).

г) Секвестрационные кризы. У больных развивается шоковое состояние в результате резкого перераспределения в крови («лужи» крови в селезенке).

д) Мегалобластные кризы из-за повышенного потребления фолацина.

Вопрос 2

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 593 | Нарушение авторских прав