АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Нерасхождение хромосом и возраст матери

Статистические данные. Чем старше родители, тем больше вероятность рождения у них ребенка с синдромом Дауна. Этот факт известен уже много лет. На рис. 5.1 представлены частоты новорожденных с синдромом Дауна у матерей из разных возрастных групп. До 29 лет величина риска изменяется незначительно, однако начиная с 35-39, лет кривая круто идет вверх. Табл. 5.4 характеризует существовавшие до недавнего времени представления о риске в различных возрастных группах женщин. Данные амниоцентеза у женщин старше 35 лет показали, что оценки риска возникновения трисомии по 21-й хромосоме занижены. Ведь старые статистические данные были собраны до наступления хромосомной эры. Смещение оценок, по-видимому, связано с не всегда правильной постановкой диагноза или с большей вероятностью мертворождений для детей с синдромом Дауна. Вряд ли, однако, это смещение очень значительно: оценки, рассчитанные из старых данных, хорошо согласуются с оценками, основанными на материалах популяционно-цитогенетических исследований (табл. 5.2). Различия частот, еще более выраженные в случае трисомии по 13-й и 18-й хромосомам [1496], можно объяснить эмбриональной смертностью за период от проведения амниоцентеза (≈ 16-17 недель беременности) до родов. Последние данные свидетельствуют о действительном увеличении риска рождения ребенка с трисомией для матерей в возрасте от 35 лет и старше. В печати появились сообщения об определенном выравнивании кривой риска рождения трисомиков при переходе к самой старой возрастной группе (матери в возрасте от 46 до 49 лет). Однако материалы одного весьма обстоятельного исследования не подтверждают этого результата [1494].

Возрасты матерей и отцов обычно коррелируют: чем старше жены, тем, как правило, старше их мужья. Вот почему без специального анализа мы не можем ответить на вопрос, связано ли увеличение риска возникновения трисомии с возрастом отцов, матерей или обоих родителей. В случае синдрома Дауна, возрастание риска, как показал еще в 1933 г. Пенроуз, обусловлено увеличением возраста матери [1590]. Основываясь на данных о 150 случаях, в которых известен и возраст матери, и возраст отца, он получил следующие частные коэффициенты корреляции:

а) частную корреляцию между возрастом матерей и частотой детей с синдромом Дауна при постоянном возрасте отцов r = +0,221;

б) частную корреляцию между возрастом отцов и частотой синдрома Дауна у их детей r = — 0,011.

Вычисление частных корреляций позволяет оценить корреляции между двумя переменными, исключив влияние третьей. Пенроуз провел анализ тех же данных с использованием метода регрессии и получил практически такой же результат.

Действительно ли степень риска определяется только возрастом матери? Эффект возраста матери признавался и неоднократно подтверждался на протяжении 50 лет. Однако несколько лет назад были опубликованы данные, свидетельствующие о некотором влиянии возраста отца, дополняющем влияние возраста матери [1646]. Речь идет об изучении 224 пациентов с синдромом Дауна, родившихся в Дании между 1960 и 1971 годами, 176 из которых были идентифицированы с помощью цитогенетических методов как трисомики по 21-й хромосоме. Эту выборку сравнивали с контрольной – 6053 отобранными случайным образом индивидами, родившимися в той же стране и в тот же период времени, а также с выборками, описанными в литера-

146 5 Мутации

Рис. 5.1. Частота новорожденных с синдромом Дауна (с указанием 95%-ных доверительных интервалов). (По Upstate New York, 1963-1974; Hook and Chamber, Birth Defects Ong. Art. Ser. Vol. 13, 1977.) (933 случая на 1 729 909 живорожденных)

туре. Получены следующие результаты:

1) риск иметь детей с синдромом Дауна значительно повышен для мужчин от 55 лет и старше;

2) почти во всех крупных выборках, изучавшихся в опубликованных работах, эта трисомия связана со случаями, когда возраст отца сильно превышает возраст матери.

3) при сравнении пациентов и контроля методом частной корреляции по отдельным группам, выделенным в соответствии с возрастом матерей, было обнаружено, что доля отцов детей с синдромом Дауна возрастает, хотя и незначительно, с увеличением возраста отцов. Этот вывод подвергается все новым и

новым проверкам, приводящим к проти-

5. Мутации 147

воречивым результатам. Например, данные по Японии [1550], Западной Германии [1647] и Норвегии [1444] подтверждают существование эффекта отцовского возраста (дополняющего гораздо более сильный эффект возраста матери). Данные же по Швеции [1443], штату Нью-Йорк [1493] и Франции [1606] не согласуются с выводом о существовании такого эффекта. Эти противоречия привели к обширной дискуссии относительно адекватности соответствующих статистических методов. С другой стороны, в недавней работе с использованием хромосомных маркеров было показано, что нерасхождение 21-х хромосом связано с отцами приблизительно в 20% всех случаев трисомии по данной хромосоме [1503].

Справедливо ли мнение о повышенном риске для детей очень молодых матерей? Выдвигался тезис, что синдром Дауна встречается с повышенной частотой также и у детей очень молодых матерей. Однако данные на этот счет довольно противоречивы. В старых работах, на основе вполне достоверных данных, было показано, что в возрастных группах женщин моложе 20 лет частота рождения детей с синдромом Дауна ниже, чем в группе 20-24-летних [1532]. В некоторых канадских, шведских и датских выборках, изучавшихся в последнее время, частота таких детей у матерей из самой молодой возрастной группы несколько выше, чем у матерей следующей группы [1527]. Рис. 5.1 демонстрирует это увеличение риска, особенно заметное в случае 17-18-летних и более молодых матерей.

Пенроуз [1591] исследовал зависимость абсолютных частот больных детей от возраста матерей. На рис. 5.2 представлены частоты трисомиков по 21-й, 18-й, 13-й хромосомам, а также детей с генотипами XXY и XXX у матерей из разных возрастных групп. Проведено сравнение этих

Рис. 5.2. Распределение возраста матерей трисомиков по 21-, 13-, 18-й хромосомам и трисомиков XXY и XXX, объединенных в одной выборке, в сравнении со среднепопуляционным распределением для четырех репрезентативных популяций [1591; 42].

148 5 Мутации

Рис. 5.3. Частота случаев трисомий среди всех клинически диагностируемых беременностей, включая спонтанные аборты, исходя из предположения, что частота спонтанных абортов составляет 15% [1481]

частот с распределением материнских возрастов в четырех репрезентативных популяциях. В отличие от общепопуляционного, явно унимодального распределения, распределение матерей трисомиков обнаруживает отчетливые признаки двувершинности. Это свидетельствует о смешении зависимой и независимой от возраста групп, что подтверждается и другими данными (см. разд. 5.1.2.4).

Зависимость частоты трисомий от возраста матери. Рис. 5.3 иллюстрирует влияние материнского возраста на частоту различных трисомий среди всех клинически диагностируемых беременностей (то есть у живорожденных и спонтанных абортусов) при предположении, что частота спонтанных абортов составляет 15%. Как мы видим, существует сильный эффект возраста матери: у женщин старше 42 лет около одной трети всех клинически диагностируемых зачатий аномальны. Если предполагать, что нерасхождение приводит к возникновению равного числа моносомных и трисомных зигот, то можно считать, что большинство ооцитов у женщин старших возрастов анеуплоидны.

Эффект возраста матери в случае некоторых трисомий. Относительные частоты трисомиков по 13-й и 18-й хромосомам у матерей разных возрастов представлены на рис. 5.4, а относительные частоты детей с синдромами, обусловленными нерасхождением X хромосомы (XXY и XXX), – на рис. 5.5. Об эффекте материнского возраста можно говорить также и при трисомии по 9-й хромосоме, поскольку один из чрезвычайно редких случаев этой трисомий, диагностированных с помощью амниоцентеза, обнаружен при обследовании сорокалетней женщины [1455]. Большинство трисомий, выявленных при изучении материала спонтанных абортусов, чаще встречаются среди детей женщин старших возрастов (табл. 5.5). Однако для больших хромосом этот эффект мал и недостоверен. В случае самой распространенной из трисомий по хромосомам меньших размеров, для которых обычно обнаруживается значимый эффект, - трисомий по 16-й хромосомеэффект хотя и достоверен, но невелик. В ранних работах при изучении этой трисомий не было обнаружено вообще никакого влияния материнского возраста. Никаких значимых эффектов такого рода не найдено и для некоторых хромосомных перестроек de novo [1496]. Данные о влиянии возраста матери при синдроме 18р-, к сожалению, пока не были подтверждены в повторных исследованиях.

Эффект отцовского возраста, изучавшийся для кариотипа XXY, либо мал, либо отсутствует [1410].

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 620 | Нарушение авторских прав