АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гормонотерапия рака молочной железы

Гормонотерапия или эндокринотерапия рака молочной железы представляет собой один из старейших методов системного лечения.

Более 100 лет назад шотландский врач Георг Бетсон, наблюдая за особенностями лактации (кормления грудным молоком) домашних животных, интуитивно осознал существование связи между лактацией и функцией яичников. Тогда еще не было представления о гормонах и эндокринных железах, и он назвал эту зависимость молочных желез от яичников – "гуморальной". Основываясь на этом представлении, Бетсон выполнил хирургическое удаление яичников (овариэктомию) у 10 больных запущенным раком молочной железы (с метастазами в другие органы) и у трех больных получил блестящий результат с полным исчезновением всяких проявлений рака молочной железы.

Обнаружение рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани опухоли; синтез препаратов - антагонистов эстрогенов, ингибиторов ароматазы, аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), ингибирующего функцию яичников, привело к дальнейшему развитию гормональной терапии для лечения РМЖ. В основе всех методов гормонотерапии РМЖ лежит попытка препятствовать воздействию эстрогенов, вызывающих пролиферацию клеток новообразования, на опухоль. Источник эстрогенов у женщины в пременопаузе - яичники и андростендион, продуцируемый корой надпочечников (в результате ароматизации конвертируется в эстрогены). Регуляцию функций яичников осуществляет гонадотропин. Синтез гонадотропина и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза контролирует рилизинг-гормон, продуцируемый гипоталамусом. ГнРГ стимулирует секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) - совместно с эстрогеном и прогесте­роном регулируют менструальный цикл у женщин. Эстрадиол и прогестерон кон­тролируют синтез и секрецию ЛГ и ФСГ по механизму отрицательной обратной связи (рис. 49).

Рис.49. Регуляция синтеза половых гормонов.

В менопаузе единственный источник эстрогенов - андрогены, продуцируемые надпочечниками. Под действием ароматазы андрогены превращаются в эстрогены.

Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в пременопаузе можно методом хирургической или лучевой кастрации, а также путём лекарственного (с помощью агонистов ГнРГ) выключения функции яичников. У женщин (в период менопаузы) для снижения уровня эстрогенов используют ингибиторы ароматазы (препятствуют конверсии андрогенов в эстрогены) или антиэстрогены (блокиру­ют рецепторы эстрогенов в опухоли). Антиэстрогены назначают всем женщинам независимо от возраста.

Выключение функций яичников. У женщин в репродуктивном возрасте блокирование функций яичников выпол­няют путём овариоэктомии (желательно эндоскопической), облучения яичников (доза облучения составляет 4 Гр) или с помощью аналогов ГнРГ. Выключение функ­ции яичников, вне зависимости от метода, одинаково эффективно и приводит к ремиссии у 30% пациентов в пременопаузе. Преимущество использования агони­стов ГнРГ: эффект блокирования функции обратим и сохраняется только в период лечения. Аналоги ГнРГ обладают более сильными свойствами, чем природный ГнРГ. Подавляя высвобождение ЛГ и ФСГ, аналоги ГнРГ уменьшают синтез эстро­генов яичниками, а следовательно, содержание половых гормонов крови, вплоть до полного их отсутствия. Гозерелин (золадекс) - наиболее известный препарат этой группы, применяют для лечения метастатического и раннего РМЖ у женщин в пременопаузе. Его выпускают в шприц-ампулах по 3,6 мг и вводят подкожно один раз в 28 дней. Основные побочные эффекты обусловлены подавлением функ­ции яичников и снижением уровня эстрогенов.

Антагонисты эстрогенов. Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. «Тамоксифен» - основной гормональный препарат для лечения РМЖ у женщин в менопаузе. Как показали исследования, приём «Тамоксифена» ежегодно сокращает риск возникно­вения рецидива заболевания на 29% у пациенток старше 50 лет, при этом смерт­ность снижается на 20%. В пременопаузе целесообразно назначать «Тамоксифен» после выключения функций яичников.

При наличии рецепторов эстрогенов в опухоли эффективность «Тамоксифена» составляет 60%, при отсутствии рецепторов - только 10%.

Наиболее убедительным доказательством эффективности этого препарата явились данные общего обзора Оксфордского университета. Выполненный в 2005 г. анализ (всего 37 000 больных из 55 стран) подтвердил, что 5-летнее лечение «Тамоксифеном» сокращает угрозу рецидива рака молочной железы на 42%, а смертность – на 25%. Риск развития рака в противоположной молочной железе сокращался почти на 50% (уже упоминавшийся превентивный – профилактический эффект «Тамоксифена»).

Ежегодно в мире около 1 млн. женщин получают «Тамоксифен», он остается "золотым" стандартом лечения рака молочной железы. Однако и он не лишен существенных недостатков (угроза рака эндометрия, тромбоэмболии).

«Тамоксифен» обладает слабой эстрогенной активностью (не «чистый» антиэстроген), поэтому препарат оказывает стимулирующее влияние на эндометрий, а также действует на минеральный и липидный обмены. У некоторых больных отмечают развитие гиперпластических процессов (и даже малигнизации) эндомет­рия при длительном приёме тамоксифена.

К группе антиэстрогенов относят также «Торемифен», который назначают по 60 мг/сут. Побочные эффекты антиэстрогенов: гиперплазия эндометрия, тромбо­зы глубоких вен, анорексия, увеличение массы тела.

Поиск антиэстрогенов, не обладающих активностью агонистов подобно «Тамоксифену», привел к открытию нового класса - «чистых» антиэстрогенов. Первым препаратом, который зарегистрирован для клинического использования, стал «Фулвестрант» («Фазлодекс»), который назначают в дозе 250 мг ежемесячно. Препарат показан для терапии местно распространённого или диссеминированного РМЖ с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии другими антиэстрогенами.

Ингибиторы ароматазы. Ароматаза - цитохром-Р450-содержащий фермент - отвечает за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза при­сутствует в различных органах и тканях: яичниках, печени, жировой ткани, скелет­ных мышцах и опухолях молочной железы. Ингибирование ароматазы приводит к снижению уровня эстрогенов и замедлению её роста (при чувствительности опухоли к гормонам). Применяют ингибиторы ароматазы преимущественно у женщин в постменопаузе. В пременопаузе снижение синтеза эстрогенов вызывает компенсаторное повышение образования гонадотропинов, усиливающих синтез андростендиона. Поэтому уровень эстрогенов вновь увеличивается. В настоящее время ингибиторы ароматазы вытесняют антиэстрогены не только в лечебном, но и в адъювантном режиме. Наиболее популярные ингибиторы ароматазы - «Летрозол», «Анастрозол» и «Эксеместан».

«Аминоглутетемид» («Ориметен») - нестероидный ингибитор ароматазы. Применение «Ориметена» в дозировках 250-1000 мг/сут. вызывает снижение активности ароматазы на 95% и угнетение синтеза глюкокортикоидов, что требует дополнительного их назначения.

«Летрозол» («Фемара») - высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы III поколения. Препарат назначают по 2,5 мг в сутки. Проведённые исследования показали, что «Фемару» можно применять при неоадъювантной терапии. «Фемара» обладает большей активностью, чем «Тамоксифен».

«Анастрозол» («Аримидекс») - нестероидный конкурентный селективный ингибитор ароматазы 3-го поколения. Эффективной является доза 1 мг/сут., назначается перорально, один раз в сутки. Указанная доза препарата вызывает снижение концентрации эстрогенов в плазме на 85-95%. Разрешение для применения анастрозол при ранних стадиях гормоноположительного РМЖ в постменопаузе основывается на результатах клинического исследования АТАС и метаанализа исследований ARN095, ABSCG8 и ITA по оценке эффективности перевода паци­ентов с «Тамоксифена» на «Анастрозол».

«Экземестан» («Аромазин») - последний из синтезированных ингибиторов ароматазы. «Аромазин» - неконкурентный ингибитор ароматазы. Отмечают очень незначительные побочные эффекты. Принимают по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, предпочтительно после приёма пищи.

Прогестины. Прогестины используют в качестве «третьей линии» препаратов (после «Тамок­сифена» и ингибиторов ароматазы).

Медроксипрогестерона ацетат назначают по 300-1000 мг/сут. В США, как пра­вило, используют мегестролацетат («Мегейс»), суточная доза препарата составляет 160 мг. Принимают внутрь. Побочные эффекты прогестинов: увеличение массы тела, алопеция, тромбоэмболические осложнения.

Выбор режима гормонотерапии. Первым этапом гормонотерапии пациенток в пременопаузе считают выклю­чение функции яичников с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона («Гозерелина»), путём облучения или овариоэктомии с последующим назначением антиэстрогенов. В результате исследований III фазы по применению «Гозерелина» у больных диссеминированным РМЖ репродуктивного возраста было показано, что он демонстрирует равную эффективность по сравнению с овариэктомией как в отношении частоты объективного ответа, так и в отношении общей продолжительности жизни. В качестве второй линии гормонотерапии используют ингибиторы ароматазы.

Часть положительного эффекта химиотерапии у больных операбельным РМЖ с сохранённой менструальной функцией принадлежит эндокринным эффектам цитостатиков в отношении функции яичников. Вместе с тем проведение только химиотерапии не может быть признано достаточным для выключения функции яичников у молодых женщин. Согласно многочисленным клиническим исследованиям и рекомендациям по терапии операбельного гормоноположительного РМЖ у пациенток репродуктивного возраста добавление «Гозерелина» улучшает результа­ты адъювантной химио- и химиоэндокринной терапии.

Больным в менопаузе (первичная гормонотерапия) назначают антиэстрогены («Тамоксифен»). В качестве альтернативы, особенно при склонности к тромбоэмболиям, используют «Торемифен». Препаратами второй линии гормонотерапии для этих больных являются ингибиторы ароматазы. В качестве второй линии тера­пии может быть рассмотрен и «чистый» антиэстроген - «Фулвестрант». У больных гормоночувствительным РМЖ в постменопаузе, ранее получавших «Тамоксифен», эффективность «Фулвестранта» была доказана в двух исследованиях III фазы, где «Фулвестрант» оценивали в сравнении с ингибитором ароматазы «Анастрозолом». Частота клинической эффективности в группе «Фулвестранта» составила 43,5%, в группе «Анастрозола» - 40,9%. Третья линия терапии прогестинами или «Фулвестрантом» назначается ответившим на лечение больным с последующим прогрессированием опухоли при второй линии эндокринной терапии. Изучению эффективности «Фулвестранта» после «Тамоксифена» и ингибиторов ароматазы 3-го поколения были посвящены два многоцентровых исследования II фазы. Частота клинических эффектов при использовании фулвестранта после тамоксифена и ингибиторов ароматазы 3-го поколения составила 28,4%.

Однако сложившееся представление о месте ингибиторов ароматазы в эндокринной терапии РМЖ как о второй линии лечения в последнее время изменилось: данная группа препаратов (3-е поколение ингибиторов ароматазы) может быть терапией выбора в первой линии, особенно у постменопаузальных больных с положительными стероидными рецепторами.

Эффект гормонотерапии маловероятен при:

1) коротком безрецидивном периоде (до 1 года);

2) молодом возрасте пациентки (до 35 лет);

3) быстром распространении метастазов;

4) поражении печени или головного мозга;

5) низкой дифференцировки опухолей;

6) коротком периоде ремиссии после назначения гормональных препаратов.

Несмотря на появление новых гормональных и антигормональных препаратов (антиэстрогенов), хирургическое удаление яичников или лучевое их "выключение" все еще широко применяется при лечении рака молочной железы во многих странах и медицинских центрах. У молодых женщин, заболевших раком молочной железы, такое необратимое лечебное воздействие, переводящее ее автоматически в постменопаузальную возрастную категорию, не всегда оправдано.

Тем более, если в будущем после завершения успешного лечения рака молочной железы планируется беременность и рождение ребенка. В качестве альтернативы хирургическому удалению яичников у больных с ЭР+ или ПР+ опухолями можно было бы предложить применение нового препарата «Госерилина» («Золадекса»), являющегося аналогом ЛГ-рилизинг гормона гипоталамуса, эффективно подавляющего продукцию эстрогенов (консервативная овариэктомия) на необходимый период лечения рака молочной железы. Временное снижение уровня эстрогенов также вызывает менопаузальные симптомы (приливы и т.п.), но этот эффект обратим после прекращения лечения.

Следует сказать, что и лучевая терапия, и химио-, гормоно-, и иммунотерапия являются вспомогательными методами к основному виду лечения – хирургическому. Однако выбор конкретной «комбинации» или «комплекса» лечебных мероприятий определяется целым рядом условий, в том числе стадией рака молочной железы, микроскопическим строением опухоли, многочисленными биохимическими и молекулярно-генетическими показателями, возрастом больной и другими признаками. Поэтому план лечения рака молочной железы определяет не один специалист онколог-хирург, а целая «команда», включающая радиолога, химиотерапевта, эндокринолога и иногда врачей других специальностей.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1942 | Нарушение авторских прав