АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Конкурентное взаимодействие с андрогенными рецепторами в ядрах клеток предстательной железы (достигается снижение уровня внутриклеточной концентрации тестостерона)

Прочитайте:
  1. A) отрыв одной или группы опухолевых клеток от первичного очага опухоли
  2. A) понижению уровня артериального давления
  3. A) снижением бактерицидного действия соляной кислоты
  4. D. уровня щелочной фосфатазы
  5. I. Культуры клеток
  6. I. Органоспецифические опухоли вилочковой железы.
  7. I. Поверхностные антигены клеток крови
  8. I. Физиология щитовидной железы плода
  9. Ig каких изотипов присутствуют на поверхности зрелых наивных B-клеток?
  10. II этап - Извлечение плода до уровня нижнего угла лопаток

Кастрация (хирургическая или медикаментозная). Билатеральная орхидэктомия является «золотым» стандартом в лечении больных метастатическим раком предстательной железы. Преимущества хирургической кастрации: быстрое снижение уровня тестостерона в сыворотке (в течение 3-12 часов), технически несложная операция, низкие затраты на лечение. Двусторонняя орхидэктомия эффективна у 80-85% больных первично выявленным гормонально чувствительным РПЖ. Основные побочные эффекты и осложнения хирургической кастрации: эректильная дисфункция, приливы, остеопороз, мышечная атрофия, нарушения липидного обмена, гинекомастия, нервно-психические расстройства. Побочные эффекты двусторонней орхидэктомии существенно ухудшают качество жизни больных РПЖ. Кроме того, хирургическая кастрация не позволяет проводить у больного интермиттирующую андрогенную блокаду.

Показаниями к хирургической кастрации являются:

1) локализованный РПЖ (Т1-2N0M0) при невозможности проведения радикального лечения; 2) местно распространенный РПрЖ (T3-4N0M0) в качестве самостоятельного лечения или адьювантной или неоадьювантной терапии до и после оперативного или лучевого лечения; 3) метастатический РПЖ.

Медикаментозная кастрация осуществляется путем использования агонистов ЛГРГ - синтетических аналогов нативного гипоталамического релизинг-гормона лютеинизирующего гормона. В основе механизма действия агонистов ЛГРГ лежит десенсибилизация рецепторов к рилизинг-гормону, ведущая к снижению продукции лютеинизирующего гомона гипофиза и в дальнейшем к снижению выработки тестостерона клетками Лейдига в яичках. После введения агонистов ЛГРГ отмечают кратковременное повышение концентрации тестостерона на 3-5 день (синдром вспышки) с последующим снижением ее до посткастрационного уровня на 21-28 день. Для профилактики синдрома вспышки у пациентов с метастатическим РПЖ перед введением агониста ЛГРГ и в течение 1-й недели терапии следует назначать антиандрогены. Побочные эффекты и осложнения терапии агонистами ЛГРГ такие же, как при хирургической кастрации.

Показания к применению агонистов ЛГРГ:

1) локализованный РПЖ (Т1-2N0M0) при невозможности проведения радикального лечения или в качестве неоадьювантной терапии перед проведением радикального лечения или лучевым лечением; 2) местно распространенный РПЖ (T3-4N0M0) в качестве самостоятельного лечения или адьювантной или неоадьювантной терапии до и после оперативного или лучевого лечения; 3) метастатический РПЖ.

В настоящее время для лечения РПЖ применяют следующие агонисты ЛГРГ: гозерелин (золадекс) - 3,6 мг и 10,8 мг, диферелин - 3,75 мг, бусерелин - 3,75 мг. Лечение агонистами ЛГРГ проводят длительно до развития рефрактерности к гормональному воздействию. Некоторые авторы рекомендуют применение агонистов ЛГРГ в режиме интермиттирующей терапии, но эффективность интермиттирующей терапии не доказана.

Монотерапия антиандрогенами. К антиандрогенам относятся стероидные и нестероидные препараты. В основе механизма действия стероидных антиандрогенов лежит не только блокирование андрогенных рецепторов в клетках предстательной железы, но и центральное прогестиноподобное действие, что приводит к снижению сывороточной концентрации тестостерона, дегидротестостерона и ЛГРГ. К стероидным антиандрогенам относятся ципротерон, мегастрол и хлормадинон.

Ципротерон назначают в комбинации с хирургической или медикоментозной кастрацией в дозе 100-150 мг перорально ежедневно, в виде монотерапии - 250-300 мг перорально ежедневно.

Побочные эффекты стероидных антиандрогенов: сердечно-сосудистые осложнения, гинекомастии, болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства.

Механизм действия нестероидных (чистых) антиандрогенов связан с конкурентным взаимодействием с андрогенными рецепторами и их ингибированием. При применении нестероидных антиандрогенов в режиме монотерапии концентрация сывороточного тестостерона возрастает. К нестероидным антиандрогенам относят флутамид, нилутамид, бикалутамид.

Показания к назначению антиандрогенов:

1) локализованный РПЖ (Т1-2N0M0) при невозможности проведения радикального лечения; 2) местно распространенный РПЖ (T3-4N0M0) в качестве самостоятельного лечения или адьювантной или неоадьювантной терапии до и после оперативного или лучевого лечения; 3) метастатический РПЖ.

Флутамид назначают по 250 мг 3 раза в сутки перорально. Препарат применяют в режиме максимальной андрогенной блокады, реже в режиме монотерапии. Побочные эффекты флуцинома: гастроинтестинальные расстройства (диарея, тошнота, рвота), гинекомастия, нарушение функции печени, снижение либидо.

Бикалутамид в режиме максимальной андрогенной блокады назначают в дозе 50 мг перорально ежедневно. В режиме монотерапии в дозе 150 мг для лечения больных с гормонорефрактерным РПЖ, при этом качество жизни пациентов и сексуальная функция достоверно лучше. Побочные эффекты бикалутамида: гинекомастия, болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства (редко).

Монотерапия эстрогенами. В основе механизма действия эстрогенных препаратов лежит блокирование по механизму обратной связи синтеза ЛГ и ФГ, что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке. Кроме того, эстрогены оказывают прямое ингибирующее действие на яички. Исторически эстрогены являются первой группой гормональных препаратов, которые стали применять для лечения больных с РПЖ. Однако эстрогенные препараты обладают выраженными побочными свойствами, наиболее опасным из которых является кардиотоксичность, существенно ограничивающая применение эстрогенов в клинической практике.

Побочные реакции и осложнения эстрогенотерапии: тромбоэмболические осложнения, сердечно-сосудистые осложнения, отеки, эректильная дисфункция, снижение либидо, гинекомастия и болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства (диарея, тошнота, рвота), нарушение функций печени.

Показания к применению эстрогенов:

1) метастатический РПЖ; 2) вторая линия гормонотерапии после прогрессирования опухолевого процесса на фоне хирургической кастрации, лечения агонистами ЛГРГ или антиандрогенами.

Наиболее эффективный препарат из группы эстрогенов - диэтилстильбэстрол, его назначают в дозе 1 или 3 мг ежедневно внутримышечно. Пероральное применение препарата в дозе 5 мг/сут приводит к высокой кардиоваскулярной токсичности. При сравнении эффективности двусторонней орхидэктомии, терапии агонистами ЛГРГ и эстрогенами получены одинаковые показатели выживаемости и длительности ремиссии.

Максимальная андрогенная блокада (сочетание хирургической и медикаментозной кастрации с назначением антиандрогенов). Комбинированная блокада андрогенов – сочетание агонистов LHRH с антиандрогенами или орхиэктомии с антиандрогенами. Орхэктомия и комбинированная блокада андрогенов являются стандартными методами лечения метастатического рака предстательной железы. Комбинированная блокада андрогенов (максимальная андрогенная блокада) назначается пациентам с метастатическим РПЖ в течение первых 6 месяцев лечения для более быстрого достижения эффекта, в последующем антиандрогены могут быть отменены.

Интермиттирующая гормонотерапия. У пожилых людей с большим количеством сопутствующих заболеваний и плохим прогнозом при отсутствии клинического проявления рака простаты лечение опухоли целесообразно начинать по мере появления клинической симптоматики. У отдельных больных благодаря гормональной терапии проходят симптомы болезни, показатель ПСА снижается до нормальных цифр, или при плохой переносимости препаратов – в подобной ситуации целесообразно сделать перерыв и лечение вновь начать по мере появления клинических признаков болезни и повышения ПСА. Теоретически этот метод лечения должен иметь определенные преимущества, как, например, периодическое восстановление уровней тестостерона в плазме и восстановление половой активности, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Лечение начинают с комбинированной андрогенной блокады и продолжают минимум 6 месяцев, пока уровни ПСА не снижались до стойкого минимума. Затем лечение отменяли, пока уровни ПСА не снижались до стойкого минимума. Затем лечение отменяли, пока уровни ПСА не возрастали в среднем до 10-20 мкг/литр. Такой цикл «лечение + перерыв» повторяют, пока изменения ПСА не утрачивали зависимости от уровня андрогенов.

При гормонорефрактерном раке предстательной железы, для которого характерен рост уровня ПСА в сыворотке крови и/или наличие каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с подтвержденным достоверным кастрационным уровнем тестостерона, стандартов в лечение нет.

Перечисленные методы равноценны, возможности их ограничены, и выживаемость они увеличивают в лучшем случае на 3-4 месяца. (МАБ, интермиттирующая гормонотерапия, антиандрогенная терапия 2-й линии, применение ЛС, ингибирующих андрогены надпочечников, антиэстрогенная терапия, химиотерапия).

Рак простаты является в большинстве своем андрогенозависимой опухолью. Известно также, что с течением времени эта опухоль становится андрогенонезависимой. Критериями эффективности проводимого лечения считаются улучшение самочувствия, уменьшение болевого синдрома и снижение уровня ПСА. Это может быть достигнуто назначением второй линии гормональной терапии при андрогенорезистентном раке предстательной железы или применением химиотерапии.

Наиболее эффективными схемами полихимиотерапии являются:

1) паклитаксел - 135 мг/м2 в/в (1-й день) + эстрацит - 250 мг внутрь 2 раза в день (1-6-й дни);

2) доксорубицин - 50 мг/м2 в/в + цисплатин - 50 мг/м2 в/в (1-й день);

3) митоксантрон - 12 мг/м2 в/в (1-й день), преднизолон 5 мг внутрь 2 раза в день постоянно.

Интервалы между курсами – 4 недели.

Симптоматическая терапия. Одним из направлений в лечении больных диссеминированным РПЖ является улучшение «качества жизни», для чего в последнее время широко используется большое количество методов.

У больных с метастатическим поражением костного скелета чаще всего основным симптомом являются боли. Болевой синдром часто является причиной значительного физического и психологического стресса, и обезболивающий эффект является важной частью в процессе лечения. Ослабление метастатических болей становится особенно актуальным у больных раком предстательной железы, продолжительность жизни которых может быть значительно продлена в далеко зашедших стадиях, но качество жизни у них часто остается очень плохим, особенно в заключительных стадиях. Устранение болевого синдрома является очень сложной задачей в силу различных факторов, которые могут служить его причиной.

В настоящее время считается, что в 60-90% случаев причиной боли является непосредственно опухоль или метастазы, приблизительно в 5-20% имеются опухоль ассоциированные боли, в 10-25% случаев причиной боли является следствие проведенного лечения – химиотерапии, облучения, хирургических вмешательств, и в 3-10% случаев боли не связаны с опухолью.

Лечение боли у онкологических больных проводится в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Терапия состоит из 4 уровней:

1-й уровень – неопиоидные препараты;

2-й уровень – неопиоидные препараты + слабые опиоиды;

3-й уровень – неопиоидные препараты + сильные опиоиды;

4-й уровень – инвазивные методы обезболивания (спинальная анальгезия, использование подкожных аппликаторов).

Неопиоидные препараты: нимесулид, ксифокам и другие.

Слабые опиоиды: дигидрокодеин в разовой дозе 60-90 мг через 8-12 часов (максимальная суточная доза 240 мг), трамадол в разовой дозе 50-100 мг через 3-5 часов (максимальная суточная доза 400 мг). Возможна комбинация с препаратами первой линии.

Сильные опиоиды: препараты морфина. Их применяют в таблетках, ректальных свечах, подкожно, внутривенно и перидурально по мере необходимости. Альтернативой могут служить бупренорфин по 0,2-1,2 мг через 6-8 часов (максимальная суточная доза 4,8 мг) или фентанил-TTS. Также возможна комбинация с препаратами первой линии обезболивания.

Четвертая линия подразумевает спинальное или эпидуральное обезболивание с введением анальгетиков через специальные катетеры. Наряду с препаратами опия рекомендуется назначать антидепрессанты и противосудорожные средства.

При неэффективности противоболевой медикаментозной терапии целесообразна локальная лучевая терапия в небольших дозах (до 20 Гр) на очаги наибольшей болезненности. В случаях компрессии спинного мозга, связанного с метастатическим поражением, применяются стероидные препараты (дексаметазон 4-25 мг через 6 часов) и локальная лучевая терапия на пораженный участок позвоночника. Кроме того, в ряде случаев возможно выполнение ламинэктомии для декомпрессии спинного мозга.

В последние годы для снятия болей нашел применение новый препарат метастрон (стронций-89 хлорид). Попытка использования различных радиофармпрепаратов для терапии метастазов в кости была предпринята много лет назад. Было показано, что стронций 89 (метастрон) локализуется в местах метастазирования рака предстательной железы, обеспечивая облегчение болевого симптома в результате избирательного излучения. Метастрон представляет собой инъекционный препарат (стерильный водяной раствор для внутривенного введения, содержащий разовую дозу 150 MBq {4 mCi} в 4 мл раствора), период полураспада – 50,5 дней, излучение – частицы с максимальной энергией 1.5 MeV, проникающая способность – 0-8 см.

Стронций имитирует обмен кальция и поэтому накапливается в костной ткани, особенно в местах усиленного обмена. Исследование препарата показало, что поврежденная метастазами костная ткань накапливает Sr гораздо больше, чем неизмененная. Накопление в скелете через 3 месяца варьирует от 11 до 88% в зависимости от степени поражения скелета. Исследования показали, что около 90% активности стронция выводится через почки. Почечный клиренс стронция у многих больных раком предстательной железы значительно ниже нормального уровня, возможно вследствие нарушенного гомеостаза кальция. Это является положительным моментом при лечении, так как большие фракции радионуклида могут откладываться в местах патологии. Наибольшая экскреция с мочой стронция наблюдается в течение первого и второго дня после инъекции, спустя неделю – менее 10%. В результате избирательного излучения удается избавить больного от сильных болей в 80% случаев в течение 6 месяцев, причем у тех больных, которым не помогали все другие методы обезболивания.

Обычно обезболивающий эффект достигается через 10-20 дней после инъекции, однако полностью он реализуется спустя 4-5 недель. Препарат вводится в амбулаторных условиях. Повторно можно применять через 3 месяца. У пациентов с неизмененным костным мозгом отмечалась небольшая токсичность, связанная с введением метастрона (лейкопения, тромбоцитопения), в связи с чем рекомендуется регулярный гематологический контроль. В редких случаях имеет место обострение болевого симптома непосредственно после инъекции, которое купируется через 48 часов. В подобных случаях целесообразно применение анальгетиков. Обострение болевого синдрома во всех случаях считается хорошим прогностическим признаком.

Прогноз. Прогноз РПЖ определяется стадией, на которой выявлено заболевание, а также степенью дифференцировки опухоли и уровнем ПСА. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных с РПЖ на I и II стадиях после проведения радикального лечения (радикальная простатэктомия, и лучевая терапия) составляет 70-90%, общая выживаемость 85-97%. При выявлении РПЖ на стадии метастатического процесса средний период до прогрессирования процесса на фоне лечения составляет 24-36 месяцев.

1.14. Контрольные вопросы

1. Какова заболеваемость раком предстательной железы в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин?

2. Чем вызвана высокая распространенность рака предстательной железы в Омском регионе?

3. Как возраст влияет на распространенность рака предстательной железы?

4. Какие диагностические методики позволяют выявить ЗНО предстательной железы на ранней стадии?

5. Каковы клинические проявления ограниченного и местно распространенного рака предстательной железы?

6. Назовите принципы хирургического лечения, показания к хирургическому лечению рака предстательной железы?

7. В каких случаях показана гормонотерапия рака предстательной железы (группы, препараты, схемы)?

8. Показания, противопоказания к комбинированному лечению рака простаты (химиотерапия, лучевое лечение).

5. Понятие о симптоматической и паллиативной терапии при раке предстательной железы.


Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1044 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.008 сек.)