АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ. Мегалобластные анемии относятся к группе анемий, обусловленных нарушением кровообразования вследствие дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты

Мегалобластные анемии относятся к группе анемий, обусловленных нарушением кровообразования вследствие дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты. Непосредственным механизмом ведущим к патологии гемопоэза является угнетение синтеза ДНК и РНК в клеточных ядрах с последующим замедления деления клеток, наиболее демонстративно проявляющееся в направлении эритропоэза. Наиболее часто выявляется дефицит витамина В12.

В 1849 году Адиссон и в 1872 году Бирмер описали пернициозную или злокачественную анемию. Эрлих, обнаружив при этой болезни в костном мозге крупные клетки со своеобразной структурой хроматина, назвал её мегалобластной. В 1930 году Кастл предположил наличие «внутреннего» и «внешнего» факторов. Последующие исследования позволили выяснить ряд особенностей эритропоэза, обусловленных внутриутробным развитием плода человека. Установлена сменяемость унипотентных клеток предшественников эритропоэза, предназначенная для оксигенации плода: Бурстообразующие единицы эритропоэза (БОЕ-Э) и колонийобразующая единица (КОЕ-Э), различающиеся местом расположения в кроветворных органах, чувствительностью к эритропоэтину и синтезом гемоглобина.

БОЕ-Э-незрелая является наиболее ранней клеткой предшественницей, дифференцирующейся только в направлении красного ростка. Эритропоэз начинается у 20 дневного эмбриона человека в кроветворных островках желточного мешка, где заканчивается к 4 месяцу внутриутробного периода. Итогом дифференцировки БОЕ-незрелых являются истинные мегалобласты и мегалоциты, синтезирующие фетальный гемоглобин (НвГ), имеющий большее сродство с кислородом, чем гемоглобин А (НвА), что обеспечивает оксигенацию плода, забирая кислород от гемоглобина матери. БОЕ-незрелые имеют низкую чувствительность к эритропоэтину. Внешне мегалобласты напоминают мегалобластоидные клетки при пернициозной анемии, не являющиеся ими. У взрослого человека, сохранившиеся в ничтожном количестве БОЕ-незрелые, циркулируют преимущественно в периферической крови и при выраженной гипоксии могут растормаживаться с появлением истинного мегалобластного эритропоэза и с ростом в крови НвГ (выраженная анемия любой этиологии, высокогорная гипоксия).

В последующем в печени и периферической крови плода появляются БОЕ-зрелые, имеющие меньшие размеры, более компактное ядро, чувствительные к эритропоэтину и синтезирующие НвГ у плода и НвА – у взрослого человека.

У взрослого человека в костном мозге преобладаю КОЕ-Э высокочувствительные к эритропоэтину. Они являются наиболее зрелыми и пролиферирующими клетками, предшественницами эритробластного гемопоэза, синтезирующими НвА. Сохраняется небольшое количество БОЕ-зрелых. У взрослого человека НвА состаляет 98-99% и НВГ – 1-2%.

После 5 недель внутриутробного периода начинается второй – печёночный период кроветворения, достигающий максимума к 5 месяцу. Кроветворение – преимущественно эритроидное. Зрелых элементов гранулопоэза в печени плода – нет, а макрофагальных элементов – много. Эритроидные клетки предшественницы представлены активно пролиферирующими зрелыми БОЕ и КОЕ. Печёночный период эритропоэза – нормобластический и представлен макронормобластами. На 4-5 месяце начинается миелоидный перид кроветворения, полностью вытесняющий гепатолиенальный и мало отличающийся от эритропоэза взрослого человека.

Смена кроветворных органов у плода сопровождается сменой типов синтезируемого красными клетками гемоглобина. В печени потомство эритроидных клеток содержит НвГ. НвА до 30 недели составляет лишь 10%. К моменту рождения НвГ составляет около 60%, а к первому году жизни НвГ не превышает 1-2%.

В основе внутриклеточных метаболических нарушений, приводящих к мегалобластной анемии, является блокада превращения уридин-монофосфата в пиридин-монофосфат, необходимый для синтеза ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), содержащейся в ядерном хроматине (хромасомах). Тимидин-монофосфат образуется под действием активной коферментной формы фолиевой кислоты – 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, превращающейся после его синтеза в неактивную 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Коферментная форма витамина В12 превращает её в тетрагидрофолиевую кислоту, которая вновь используется для синтеза 5,10-метилентетрафолиевой кислоты и соответственно тимидин-монофосфата. При дефиците витамина В12 последовательный цикл указанных превращений блокируется, приводя к снижению синтеза тимидин-монофосфата. Накапливающаяся в клетках при дефиците В12, неактивная 5-метилентетрагидрофолиевая кислота постепенно выводится из клетки, подвергаясь разрушению.

В основе внутриклеточных метаболических нарушений, приводящих к мегалобластной анемии, угнетение синтеза дезокситимидинмонофосфата и пуринов, необходимых для синтеза ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), содержащейся в ядерном хроматине (хромосомах). В норме тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК) превращается в активную форму – 5,10-метилен-ТГФК (донора метильных групп) посредством получения метиленовой группы от серина при синтезе глицина. В свою очередь 5,10-метилен-ТГФК превращается в 5-метил-ТГФК в процессе образования дезокситимидинмонофосфата и также принимает участие в синтезе пуринов. Образовавшаяся 5-метил-ТГФК (неконъюгированная форма ТГФК) – не активна. Для превращения её вновь в активную ТГФК необходимо участие коферментной формы витамина В12, которая в процессе синтеза метионина из гомоцистеина, переносит метильную группу с образованием конъюгированной формы ТГФК, вновь включающейся в последовательный цикл указанных превращений.

Таким образом, влияние дефицита В12 на деление клеток (в частности гемопоэза) опосредуется через снижение содержания фолиевой кислоты в тканях.

При дефиците витамина В12 также блокируется синтез метионина из глицина. Снижение содержания метионина тормозит …….

В процессе превращения под действием В12 5-метилентетрагидрофолиевой кислоты в дегидротетрафолиевую осуществляется синтез метионина из гомоцистеина, поэтому дефицит В12 ведёт к снижению содержания метионина, что тормозит образование холина и холиносодержащих фосфолипидов – лецитина и сфингомиелина. Указанное сопровождается нарушением синтеза миелина и демиелинизации нервных волокон и блокаде проведения нервных импульсов по аксонам. Кроме того, при метаболизме некоторых жирных кислот образуется пропионовая кислота, которая при распаде превращается в метилмалоновую кислоту. Кофермент витамина В12 – дезоксиаденозилкобаламин участвует в преобразовании метилмалоновой кислоты в янтарную. Таким образом, при дефиците В12 неврологическая симптоматика обусловлена нарушением синтеза миелина и накоплением нейротоксичных метилмалоновой и пропионовой кислот.

Фолиевая кислота активна в виде производных тетрагидрофолиевой кислоты, субстрата последующих превращений в 5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту необходимого компонента образования тимидин-монофосфата и синтеза ДНК. Дефицит фолиевой кислоты, также как и витамина В12, ведёт к подавлению синтеза ДНК (хроматина) в клетках и соответственно их деления.

Дефицит фолиевой кислоты непосредственно снижает содержание ТГФК в клетке – субстрата последующих превращений с блокадой синтеза ДНК.

При дефиците витамина В12 в клетке накапливается неконъгированная, неактивная форма ТГФК (5-метил-ТГФК), которая выводится из клетки, подвергаясь разрушению. Таким образом, влияние дефицитв витамина В12 на синтез ДНК и деление клеток (в частности гемопоэза) опосредуется снижением содержания в них активных форм фолиевой кислоты.

Следовательно, при дефиците витаминов В12 и фолиевой кислоты происходит замедленное накопление нуклеодитов в клеточных ядрах (хроматина), необходимое для деления, что тормозит митотический цикл (преимущественно фазу). Постепенно начинают преобладать клетки с большими ядрами, не достигшими уровня деления (удвоение хроматина) – мегалобластоидность костного мозга. В первую очередь страдают наиболее пролиферирующие ткани: эритроцитарный, гранулоцитарный, тромбоцитарный ростки гемопоэза, эпителий ЖКТ.

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА В12 В ОРГАНИЗМЕ

Витамин В12 (кобаламин) содержат в основном продукты животного происхождения: печень, мясо, почки, яица, молочные продукты. Всасывание В12 представляет собой ряд последовательных процессов, неполноценность которых и приводит к постепенному развитию дефицита его в организме.

В желудке под влияние пепсина происходит высвобождение витамина В12, образующего стойкое соединение с желудочным Р-протеином, предохраняющим его от разрушения соляной кислотой. В 12-перстной кишке под действием ферментов поджелудочной железы комплекс В12+Р-протеин разрушается и В12 соединяется с внутренним фактором Касла – гастромукопротеином (гликопротеином). Внутренний фактор секретируется париетальными клетками желудочных желёз в основном в фундальном отделе и в меньшей степени тела желудка и связывает 2 молекулы витамина В12.

Комплекс внутренний фактор+В12 устойчив к щелочам и действию пищеварительных ферментов. В дистальной части подвздошной кишки на поверхности энтероцитов имеются рецепторы к внутреннему фактору (селективное всасывание), которые захватывают комплекс внутренний фактор+В12. В энтороцитах комплекс разрушается с высвобождением В12. В свою очередь из энтероцитов В12 захватывается транспортным белком крови – транскобаламином и разносится по местам потребления (костный мозг, другие ткани) и в депо. У человека всасывается не более 6-9 мкг пищевого витамина В12 в сутки. Депо организма содержит 4 мг витамина В12: 2 мг – в печени и 2 мг – в других тканях. Суточная потребность в витамине В12 составляет не менее 2,5 мкг, поэтому истощение депо при полном прекращении его поступления происходит в течение 3-5 лет.

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 530 | Нарушение авторских прав