АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Особенности эпидемиологии, течения и терапии инфекции вирусного гепатита С у гемодиализных больных

О.Е. ПОТЕХИН

Институт трансплантологии и исскуственных органов МЗ РФ, Москва

URL

По мнению многих специалистов инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) считается основным осложнением у пациентов, находящихся на программном гемодиализе [31]. Распространенность ВГС среди данной категории больных широко варьирует между разными странами и центрами гемодиализа. У пациентов, получающих терапию сеансами программного гемодиализа, антитела к ВГС определяются по данным зарубежных авторов в 5-82% случаев [4,10,15,21,27,28,29,37,38]. До конца не ясны факторы, связанные со столь высокой инфицированностью данной инфекцией гемодиализных больных. Ряд исследователей считают, что соблюдение всех правил проведения гемодиализа в гемодиализных центрах (использование одноразовых перчаток и фильтров, обработка диализных аппаратов после каждого сеанса гипохлоритом натрия) должны сводить к нулю возможность инфицирования ВГС. По данным Aucella F и соавторов, проведение дезинфекционных мероприятий (обработка гемодиализных машин после каждой процедуры гипохлоритом натрия и 3 раза в неделю раствором перуксусной кислоты позволяет избежать инфицирования ВГС. Использование отдельных гемодиализных приборов для носителей ВГС в таком случае не является оправданным. [6]

Прохождение ВГС через диализные мембраны практически не возможно по причине того, что вирус имеет размеры, превосходящие размер пор мембран [5]. Теоретически можно предположить возможность разрушения мембран и пассаж вируса в кровь в этом случае. К инфицированию вируса может привести и невыполнение норм санитарной обработки машин для гемодиализа и повторное использование фильтрующих мембран. По мнению Forns X. и соавторов в случае с ВГС ключевую роль играет нозокомиальный путь передачи инфекции. В тоже время, по поданным, полученным этим исследователем, у пациентов, получающих гемодилиз на одном и том же аппарате могут быть разные генотипы ВГС, что говорит в пользу передачи инфекции медицинским персоналом гемодиализных центров [17]. Данную версию подтверждает исследование, проведенное Alfurayh O и соавторами. Было установлено, что в смывах с рук медсестер, проводивших гемодиализ у носителей ВГС, РНК ВГС была обнаружена в 23,75% случаев против 3,3% и 8% случаев в смывах, произведенных до начала работы и у медсестер, проводивших гемодиализ у ВГС-серонегативных пациентов соответственно. Данное исследование указывает на потенциальную роль медперсонала в трансмиссии ВГС между пациентами гемодиализных центров [3]

Присутствие ВГС-инфекции у гемодиализных пациентов может приводить к развитию как печеночной и так и внепеченочной патологий. Однако, прогноз и течение ВГС-инфекции у гемодиализных больных имеют определенные отличия от протекания ВГС-инфекции у других носителей ВГС. Кроме того, наличие ВГС-инфекции может иметь серьезные последствия у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получающих по этому поводу иммуносупрессивную терапию, которая может утяжелить течение ВГС-инфекции.

По данным Nakayama E и соавторов, проводивших постоянное наблюдение за 1470 гемодилизными больными в течение 6 лет, в группе носителей ВГС по сравнению с серонегативными пациентами смертность была выше (33.0% против 23.2%). В качестве причин смерти у носителей ВГС чаще чем в контрольной группе выступали гепатоцелюлярная карцинома и цирроз печени (5.5% против 0.0%, P< 0.001; 8.8% против0.4%, P< 0.001, соответственно) [31]

В тоже время последние исследования показали, что инфекция ВГС у гемодиализных пациентов обычно протекает без выраженных клинических и лабораторных проявлений. Проведение гемодиализа оказывает определенное положительное влияние на естественное течение ВГС-инфекции. Так, Ведяковым А.М. и соавторами было показано что у больных, получающих терапию программным гемодиализом по поводу хронической почечной недостаточности и серопозитивных по антитам к ВГС, РНК ВГС обнаруживалась реже чем в контрольной группе па­циентов не получавших гемодиализ, но позитивных по антителам к вирусу гепатита С (67% и 90% соответственно). Уровни вирусной нагрузки в группе гемо­диализных больных были достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с контрольной группой [1]. Furusyo N и соавторы также показали, что уровни РНК HCV были значительно ниже у пациентов, находящихся на гемодиализе (среднее значение 0,4х10⁶ геном эквивалентов/мл), чем у лиц без уремии (среднее значение 3,0х10⁶ геном эквивалентов/мл) (р<0,05). Генотип HCV 1b преобладал в обеих группах пациентов (81,6% и 88,6% соответственно). Уровни РНК HCV у 20 пациентов, находящихся на гемодиализе, имеющих генотип 1b, значительно снижались после каждого сеанса гемодиализа (р<0,05). Трехлетнее проспективное наблюдение с 1995 по 1998 год продемонстрировало значительное снижение уровней РНК HCV у 47 пациентов, находящихся на гемодиализе, имеющих HCV генотип 1b (среднее значение 1,9-0,9х10⁶ геном эквивалентов/мл; р<0,05), тогда как уровни РНК HCV у 155 лиц без уремии с генотипом 1b не снижались (среднее значение 2,6-3,0х10⁶ геном эквивалентов/мл). За период наблюдения не было отмечено пациентов или лиц без уремии, у которых РНК HCV находилась бы за порогом детекции методом ПЦР [18]. Эти данные согласуются с результатами, полученными Angelico M и соавторами, которые установили достоверное снижение уровня вирусной РНК в крови сразу после процедуры гемодиализа, сохранявшееся до 3 недель [5].

По мнению авторов данной работы, объяснить подобное уменьшение количества РНК ВГС после процедуры гемодиализа можно высокой фильтрующей способностью использованных фильтров [5].

Однако, по нашему мнению следует учитывать и тот факт что в результате процедуры гемодиализа происходит дегрануляция полиморфноядерных лейкоцитов с последующим выбросом таких продуктов дегрануляции как миелопероксидаза, эластаза и лактоферрин. Так по данным разных авторов уровень лактоферрина в крови после процедуры гемодиализа возрастает в 2-4 раза по сравнению с исходным [20,22]. Японские исследователи не исключают и возможность деструкции частиц ВГС в результате процедуры гемодиализа [32]. Возможно в данном случае велика роль высвобождающегося лактоферрина, который как было показано в исследований Ikeda M и соавторов ингибирует способность ВГС инфицировать гепатоциты in vitro [24,25]. По данным, полученным Yi M лактоферрин обладает высокой способностью связывать E1 и E2- белки ВГС как in vitro так и in vivo [40].

Персистенция вируса у большинства инфициро­ванных HCV находит отражение в преходящем по­вышении уровней трансаминаз сыворотки по проше­ствии полугода и более после предполагаемого мо­мента инфицирования ВГС [2,8]. Некоторыми ав­торами предлагается упрощенный анализ моделей изменения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) в качестве прогностическо­го фактора хронизации вирусного гепатита С: само­стоятельное разрешение острого вирусного гепатита С с низкой вероятнос­тью хронизации предполагается, если исходно на­блюдается очень высокий уровень сывороточной АЛТ (пик) с последующим быстрым снижением до нормальных значений. В том случае, когда наблю­даются множественные подъемы и снижения до нор­мы уровней АЛТ (флюктуация), обычным представ­ляется исход в ХГС. При образовании "плато" в уровне сывороточной АЛТ, находящегося выше гра­ницы нормы, речь несомненно идет о хронизации печеночного процесса [8, 36]. Fabrizi F. и соавторы установили, что наличие РНК ВГС в крови у гемодиализных больных также тесно коррелирует с уровнем АСТ и АЛТ. Причем уровень сывороточной АСТ был достоверно выше у РНК-негативных пациентов, серопозитивных по антителам к ВГС, чем у серонегативных пациентов. Корреляции между уровнем АЛТ у здоровых лиц и у РНК-негативных пациентов, серопозитивных по антителам к ВГС обнаружено не было. Ассоциации между генотипом ВГС и уровнем печеночных ферментов обнаружено не было [14].

Ряд исследователей в качестве прогностического маркера перехода хронического гепатита С в цирроз предлагают использовать величину отношения уровня АСТ к уровню АЛТ: индекс АСТ/АЛТ. При значении данного индекса выше или равным 1 с высокой степенью вероятности можно говорить о степени развитии фиброзных изменений в печени [32,35].

По сравнению со здоровыми лицами у гемодиализных больных, не являющихся носителями ВГС, содержание АЛТ существенно снижено [14,29]. Механизм данного феномена не известен – возможно на уровень активности АЛТ влияет дефицит витамина В6 (пиридоксина), являющегося основой пиридоксальфосфата, являющегося кофактором для аминотранфераз, и высокий уровень токсических веществ в крови. Однако, при возникновении ВГС-инфекции уровень АЛТ у гемодиализных пациентов возрастает. Espinosa M и соавторы, исследовавшие уровень АЛТ у гемодиализных пациентов показали, что уровень АЛТ выше 27 МЕ/л может говорить об инфицировании ВГС. Чувствительность и специфичность такого теста по мнению исследователей составляет 50% и 100% соответственно [13]

Naito M и соавторы, исследовавшие изменение уровня РНК ВГС в сыворотке в течение ВГС-инфеции показали, что наличие высокого уровня репликации ВГС напрямую ассоциировано с прогрессированием гепатита и переходом его в хроническую стадию [30]. Pontisso P и соавторы показали, для асимптомной инфекции ВГС характерно отсутствие выраженных флуктуации уровня РНК ВГС в крови [33].

По данным группы американских ученых под руководством Blatt LM, обследовавших более 6 тысяч больных хронических гепатитом С неблагоприятное течение гепатита у больных, имеющих генотип 1, четко ассоциируется с более высоким уровнем сывороточной РНК вируса [7]. В настоящее время к неблагоприятному фактору, влияющему на течение гепатита и эффективность терапии интерфероном относят высокий уровень гамма-глютамилтранспептидазы [23]. Данных касающихся активности данного фермента у гемодиализных больных, инфицированных ВГС, на настоящий момент нет.

Высокая стоимость интерферонотерапии и ПЦР-диагностики ВГС заставляет исследователей искать новые маркеры для оценки течения ВГС-инфекции и прогноза интерферонотерапии. ВГС. В этой связи, интересным представляется исследование, проведенное Dentico P и соавторами и касавшееся взаимоотношениям между уровнем в крови РНК ВГС и иммуноглобулина М (IgM) к ВГС у гемодиализных пациентов. Было установлена тесная корреляция (77%) между наличием РНК ВГС и IgM к ВГС, что позволяет по мнению авторов данной работы, использовать определение специфических IgM в качестве серологического маркера репликации вируса у гемодиализных пациентов [12].

По данным Ведякова А.М. и соавторов среди РНК ВГС-позитивных пациентов антитела IgM-класса к ВГЦ выявляются в 47,6% и 68% случаях в группах гемодиализных и пациентов, не имеющих хронической почечной недостаточности соответственно. В тоже время антите­ла IgM-класса к ВГС были обнаружены у 2 (22%) РНК ВГС-негативных гемодиализных больных, имеющих IgG-антитела к ВГС. Различия в частоте выявления IgM-антител по нашему мнению могут быть связаны как с иммунодефицитом, так и низким уровнем виремии, имеющимися у гемодиализных пациентов [1,19].

Эффективность интерферонотерапии у гемодиализных больных как и в общей группе носителей ВГС связана с генотипом вируса. Гемодиализные больные, являющиеся носителемями генотипа 1b ВГС хуже поддаются интерферонотерапии [11]. По данным Chan T.M. и соавторов у гемодиализных больных, инфицированных 1b-генотипом ВГС излеченность составила 27%. При этом применение высоких доз интерферона для преодоления интерферонорезистентности у гемодиализных больных сопряжено с определенными проблемами. По данным Chan Т.M. использование рекомбинантного интерферона - a2b (рек ИФН-a2b) в стандартной дозировке 3 млн МЕ 3 раза в неделю у части пациентов сопровождалось снижением уровня гемоглобина и потребовало повысить дозу эритропоэтина и проводить гемотрасфузии. Кроме того у на фоне интерферонотерапии было отмечено снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, отмечалась персистирующая миалгия и снижение аппетита. В этой связи для нейтрализации побочных эффектов у данной группы больных необходимым постоянный мониторинг общего состояния пациента. В целом, как и при лечении неуремических больных большое значение для положительного исхода терапии, имеет значение изначально низкий уровень РНК ВГС в крови. По мнению авторов работы определение печеночных ферментов (АЛТ) менее значимо, в связи выявленным рецидивом инфекции на фоне нормальных значений АЛТ. Более значимым в плане оценки эффективности терапии интерфероном следует рассматривать периодическое определение РНК ВГС методом ПЦР в течение не менее 8 недель [11].

Исследование фармакокинетики рек ИФН-a2b после однократного введения данного препарата в стандартной дозе 3 млн МЕ у неуремических и гемодиализных пациентов показало, что максимальная концентрация рек ИФН-a2b в сыворотке гемодиализных больных составляла 52 +/- 12 пг/мл против 39 +/- 12 пг/мл в сыворотке неуремических пациентов. Время полувыведения рек ИФН-a2b было выше в группе гемодиализных больных: 9.6 +/- 2.9 ч против 5.3 +/- 1.3 ч в группе неуремических больных. Снижение уровня гемоглобина отмечалось только в группе гемодиализных больных и коррелировало с уровнем рек ИФН-a2b в сыворотке. Полученные результаты свидетельствуют о двукратном замедлении выведения рек ИФН-a2b у гемодиализных пациентов и ставят вопрос о необходимости подбора индивидуальной дозировки и схемы введения рек ИФН-a2b у данной категории пациентов [34].

Полученные выше результаты нашли подтверждение в работе Uchihara M и соавторов, которые показали, что у гемодиализных больных, получавших рек ИФН-a2b ежедневно по 3 млн МЕ в течение первых 2 недель развились серьезные осложнения: потеря сознания, депрессия, лихорадочное состояние. В группе пациентов получавших рек ИФН-a2b 3 раза в неделю по 3 млн МЕ в течение 24 недель осложнения не наблюдались. Исследователи делают выводы о нежелательности использовать ежедневное введение интерферона, особенно в высоких дозах у больных с нарушенной функцией почек [39].

По мнению ряда исследователей гемодиализные больные, инфицированные ВГС, в целом достаточно хорошо отвечают на интерферонотерапию. По данным Campistol JM и соавторов, 37 % гемодиализных пациентов, получавших интерферонотерапию, оставались РНК ВГС-негативными в течение 3 месяцев после окончания лечениия. У всех пациентов, находивщихся на лечении, было отмечено снижение уровня АЛТ. Проведение трансплантации почки может усугубить течение ВГС-инфекции, поэтому таким пациентам рекомендуется предоперационный курс интерферонотерапии [9]. Izopet J и соавторы показали, что использование стандартных схем интерферонотерапии (3 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение 6 и 12 месяцев привело к излечениию от ВГС-инфекции в 42% и 64% случаев соответственно. Интересно, что высокая частота положительного эффекта (46%) была отмечена в группе пациентов, инфицированных 1b генотипом ВГС [26]. В работе Fernandez JL и соавторов было показано, что использование малых доз рек ИФН-a2b 3 раза в неделю по 1,5 млн МЕ в течение 6 месяцев у гемодиализных пациентов приводило к излечению в 28,6% случаев [16].

Литература

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 624 | Нарушение авторских прав