АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Комбинированная антивирусная терапия хронического гепатита С

S. Sherlock

Professor Dame Sheila Sherlock, Department of Surgery, Royal Free Hospital School of Medicine, University of London, Hampstead, London NW3 2QG, UK.

URL

Инфекция вируса гепатита С (HCV) является одним из наиболее серьезных заболеваний, которые еще предстоит победить. Введение скрининга доноров и продуктов крови на HCV вкупе с расширенным использованием стерильных шприцев и игл в домашних условиях, а также лицами, злоупотребляющими наркотиками, привели к уменьшению частоты новых случаев заражения. Те же, кто уже инфицирован, будет "источником" большого числа случаев хронического гепатита, цирроза и рака печени, связанных с инфекцией HCV, в течение ближайших 2030 лет. 3-4% супругов и детей пациентов, страдающих от HCV-инфекции, будут инфицированы, и, таким образом, внутрисемейная передача инфекции приведет к дополнительному увеличению числа инфицированных. Подобно другим флавивирусам HCV при размножении образует квазиштаммы (это, возможно, является попыткой вируса ускользнуть от наследственного иммунного контроля), что делает сложной разработку вакцины. Антивирусная терапия также может приводить к образованию квазиштаммов, что, в свою очередь, снижает ответ на лечение антивирусными препаратами.
HCV имеет несколько генотипов и это оказывает значимое влияние на течение заболевания. Генотип 1 преобладает в Европе и США. Генотип 1Ь ассоциируется с более тяжелым течением болезни, более высоким содержанием РНК HCV в сыворотке, худшим ответом на лечение антивирусными препаратами и большей вероятностью серьезного рецидива гепатита С после трансплантации. Генотип 4, обнаруживаемый на Ближнем Востоке и Африке, также ассоциируется с плохим ответом на интерферонотерапию.

Рассмотрению влияния различных генотипов HCV, безусловно, должны быть посвящены будущие многоцентровые клинические исследования. Генотипирование будет обсуждено более подробно далее в приложении.

Хроническая инфекция HCV обычно начинается в мягкой форме, однако у 50°о пациентов в течение 10 лет заболевание прогрессирует, у 10% развивается цирроз и менее часто - гепатоцеллюлярный рак. С точки зрения соотношения стоимость - польза лечение заболевания, протекающего в мягкой форме, очень выгодно, поскольку позволяет сократить затраты на лечение последней стадии поражения печени.

Реакция на лечение

Лечение интерфероном в принятых дозах (3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 6 мес) вызывает устойчивый ответ в лучшем случае у 28% больных. Увеличение продолжительности лечения может улучшить результаты, однако требует дополнительных затрат.
Список предикаторов ответа был расширен (см. таблицу) и разработаны схемы лечения.
В ходе исследования результаты подразделились следующим образом: нет ответа, устойчивый ответ, рецидив. Этим терминам необходимо дать определение. Пациенты, у которых активность трансаминаз в сыворотке не нормализовалась и у которых тест на наличие РНК HCV не стал отрицательным после 3 мес антивирусной терапии, должны считаться не ответившими на лечение и его, вероятно, следует прекратить. Устойчивый ответ определен как нормальная активность АлАТ в сыворотке и отрицательный результат теста на РНК HCV (полимеразная цепная реакция - ПЦР) через 1 год после прекращения лечения. Любое крупное многоцентровое исследование в области антивирусной терапии должно включать количественное определение титров HCV в сыворотке. Отсутствие РНК HCV в печени, возможно, является даже лучшим показателем устойчивого ответа. Предикаторами рецидива являются высокий уровень РНК HCV в сыворотке до лечения и высокий индекс гистологической активности, определенный при биопсии печени.

Стратегии лечения

В приложении будут более подробно обсуждены вопросы отбора пациентов для антивирусного лечения, прогнозирования и определения ответа и особенно использования рибовирина в качестве монотерапии или в комбинации с интерфероном.
По сравнению с монотерапией интерфероном или рибовирином комбинированное лечение ассоциировано с более низкой частотой рецидивов, низким индексом гистологической активности; уничтожения вируса удается добиться у большего числа пациентов.
Однако у немногих пациентов, инфицированных HCV с генотипом 1b, получают устойчивый ответ.
Исследователи, чьи работы представлены в приложении, в основном согласны с тем, что комбинация интерферон-рибовирин является весьма ценной ддя пациентов, у которых после прекращения лечения развивается рецидив. Но лишь немногие пациенты, первоначально не реагировавшие на лечение интерфероном, отвечают затем на комбинированную терапию. Эта точка зрения может измениться после того, как будут получены результаты многоцентровых испытаний этих препаратов по отдельности и в комбинации.

Соображения по поводу трансплантации печени

Частота передачи инфекции от РНК HCV-позитивных доноров печени уменьшается. Практически у всех пациентов с конечной стадией хронической инфекции HCV трансплантат снова инфицируется; это в большой мере связано с тем, что вирус сохраняется в мононуклеарах реципиента. Инфекционный агент, поражающий новую печень, таким образом, имеет ту же геномную последовательность, что и первоначальный. 18% пациентов, инфицированных HCV и перенесших трансплантацию печени, через 5 лет после пересадки имеют выраженное заболевание печени. Уровень РНК HCV в сыворотке возрастает 10-кратно после трансплантцции, пропорционально гистологической активности и количеству стероидов и химиотерапии, использованных для предотвращения отторжения. Представляется вероятным, что риск повторного инфицирования особенно велик у пациентов, зараженных вирусом с генотипом Ib.
Другими прогностическими факторами являются уровень РНК HCV перед трансплантацией и острое или хроническое отторжение, требующее усиленной иммуносупрессии.
Не доказана польза интерферона с точки зрения предотвращения рекуррентной инфекции или лечения заболевания, развившегося после трансплантации. При его использовании может усилиться отторжение. Комбинированное лечение интерфероном и рибовирином в течение 6 мес после трансплантации приводит к нормализации активности АлАТ и исчезновению РНК HCV в сыворотке примерно у двух третей больных. Улучшается гистология печени.
После 6 мес комбинированной терапии проводят поддерживающее лечение одним рибовирином. Сообщаемые результаты хороши в особенности потому, что посттрансплантационная реинфекция представляет собой наихудший вариант при лечении хронической инфекции HCV: уровень РНК HCV высок, часто встречается генотип 1b, в то время как пациент является иммунокомпрометированным.

Таблица. Предикторы ответа на антивирусную терапию при хронической инфекции HCV

Возраст
Масса тела
Женский пол
Продолжительность инфекции
Генотип
Наличие или отсутствие цирроза
Сопутствующая инфекция HBV
Алкоголизм
Иммунодефицитное состояние
Активность АлАТ в сыворотке
Активность гамма-глутамилтранспептидазы
Титр РНК HCV в сыворотке
Изменчивость вируса (квазиштаммы)
Гистологическая печеночная активность

Краткое содержание

От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Его последствиями могут быть хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.
При оценке результатов контролированных испытаний антивирусной терапии используют следующие критерии: активность трансаминаз в сыворотке, присутствие в сыворотке РНК HCV, а также показатели биопсии печени.
Наиболее вероятен хороший ответ на антивирусную терапию у относительно молодых пациентов, имеющих низкий уровень РНК HCV и трансаминаз в сыворотке и не имеющих цирроза. У пациентов, инфицированных вирусом с генотипом 1b, вероятность ответа крайне мала.
Альфа-интерферон (3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 6 мес) ассоциирован с частотой ответа и рецидива соответственно 50 и 50%; устойчивый ответ, таким образом, наблюдается у 25% больных. Увеличение продолжительности терапии может повысить уровень устойчивого ответа.
Рибавирин, вводимый перорально, может быть использован у пациентов, не отвечающих на лечение интерфероном, или у тех, у кого наблюдается рецидив болезни после прекращения интерферонотерапии. При использовании рибавирина побочные явления наблюдаются редко. Лечение приводит к снижению активности трансаминаз и некоторому уменьшению выраженности воспалительного процесса в печени, однако титр РНК HCV в сыворотке (вирусный титр) остается неизменным. Комбинация интерферона с рибавирином дает многообещающие результаты, увеличивая уровень устойчивого полного ответа.
После обнаружения причин гепатитов А и В стало понятно, что еще один крупный тип гепатита, названный ни А ни В, возможно, ответственен за повторяющиеся приступы гепатита у пациентов, которым часто проводят трансфузии, и у лиц, злоупотребляющих наркотиками. В 1987 г. стало возможно идентифицировать инфекционный агент благодаря разработке теста на антитела к вирусу гепатита С (HCV), затем последовала идентификация полипротеинов, кодируемых вирусом [1].
Считается, что гепатит С поражает 3,5 млн человек в США и еще 3 млн в Европе. Установлено, что у 65% инфицированных развивается хроническое поражение печени, которое прогрессирует до хронического гепатита, цирроза (который может быть фатальным) или гепатоцеллюлярной карциномы [2, 3].
В США в год регистрируется от 8000 до 10 000 смертей от последствий хронического поражения печени, обусловленного инфекцией HCV; 1000 пациентов подвергается трансплантации печени [2].
Реципиенты крови или ее продуктов (например, больные гемофилией) формируют группу риска. В последние несколько лет эта проблема была решена благодаря введению тестирования крови, используемой для трансфузий или в виде продуктов переработки, на наличие антител к HCV.

Рисунок. Естественное течение гепатита С

Лица, злоупотребляющие наркотиками, могут получить инфекцию через нестерильные шприцы и иглы, однако роль сексуальной передачи, безусловно, ниже, чем в случае вирусного гепатита В. Имеющихся свидетельств сексуальной передачи инфекции HCV недостаточно для обоснования целесообразности изменения сексуальной практики в том случае, если существуют стабильные отношения. Вертикальная передача инфекции от матери к ребенку наблюдается редко, если ребенок не инфицирован также вирусом иммунодефицита человека. Однако у многих пациентов, обычно среднего или более старшего возраста, выходцев из Южной Европы, с Ближнего Востока или из Японии, явные факторы риска отсутствуют. Эти пациенты могли заразиться в детстве через загрязненные шприцы или иглы, используемые для вакцинации или лечения.
Существует острая необходимость в эффективной антивирусной терапии, и хорошо спланированные плацебо-контролированные клинические испытания должны проводиться и уже проводятся. Простейшими методом определения результата является •серийное измерение активности АлАТ в сыворотке (табл.
1). К сожалению, активность АлАТ не является удовлетворительным показателем улучшения, поскольку активность АлАТ в сыворотке может периодически быть нормальной, несмотря на то что по результатам биопсии в печени имеет место воспалительный процесс [4]. Более того, биохимический ответ не отражает вирусологического (РНК HCV) профиля [5].
Определение РНК HCV стало основным методом выявления пациентов с хронической инфекцией HCV и должно вытеснить такие неспецифичные методы, как, например, измерение активности АлАТ.
Доступный в настоящее время метод обнаружения HCV посредством ПЦР слишком сложен, требует больших затрат времени и слишком дорог для повседневного использования, кроме того, существует вероятность межлабораторной ошибки.
Новым количественным методом является амплификация сигнала разветвления ДНК. Этот метод тоже дорог, однако более доступен и легко выполним по сравнению с ПЦР. Его чувствительность ниже, чем таковая ПЦР. и порог чувствительности составляет 350 • 10⁵ мэкв/мл. У пациента может иметь место виремия, несмотря на отрицательный результат теста ветвления ДНК [6]. У большинства доноров крови, у которых результаты теста ветвления ДНК положительны, положительна и ПЦР. Уровень РНК HCV, определенный посредством теста ветвления ДНК, не коррелирует с активностью трансаминаз, которая может быть нормальной при высоких титрах циркулирующего вируса, однако уровень РНК HCV коррелирует со степенью серьезности заболевания по данным гистологического исследования [7,8].
Биопсия, выполняемая до начала лечения, является обязательной для поддержания диагноза и позволяет выяснить, имеется цирроз или нет. Гистологическая активность определяется посредством биопсии до начала лечения, и последующие биопсии позволяют оценить эффективность лечения. Оценка по шкале Knodell включает распространенность и распределение гепатоцеллюлярного некроза, воспаления, фиброза, а также архитектурные нарушения [9]. Последующие биопсии печени и дальнейшие измерения гистологической активности очень важны при проведении контролированных клинических испытаний, однако, возможно, излишни при лечении конкретного больного, не включенного в клиническое исследование.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 671 | Нарушение авторских прав