АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Противодиабетические средства

Кроме экзокринной функции (выделение ферментов в просвет двенадцатиперстной кишки) поджелудочная железа выполняет также важнейшую роль эндокринной железы. В ее ткани имеются до 1 млн островков Лангерганса, в ко­торых сосредоточено несколько типов клеток, вырабатыва­ющих пептидные гормоны. До 60—80% ткани островков за­нимают бета-клетки, секретирующие инсулин; остальную часть формируют альфа-клетки, вырабатывающие функцио­нальный антагонист инсулина, — глюкагон, дельта-клетки, секретирующие универсальный ингибитор секреции же­лез — соматостатин (рассмотрен выше), и F-клетки, выраба­тывающие панкреатический полипептид, физиологическое значение которого точно не определено (каким-то образом активирует процессы пищеварения). В настоящей главе бу­дут рассмотрены свойства инсулина, его препаратов и син­тетических веществ для перорального лечения диабета, за­нимающих исключительное место в системе мер, поддержи­вающих жизнь больного. Очень кратко будет описан также глюкагон.

ИНСУЛИН

Недостаток инсулина (И) или избыток факторов, кото­рые тем или иным способом противодействуют его активно­сти, приводят к развитию сахарного диабета — тяжелого за­болевания, характеризующегося высоким уровнем глюкозы в крови (гипергликемия), выделением ее с мочой (концент­рации в первичной моче превышают возможности последу­ющей реабсорбции — глюкозурия), накоплением продуктов нарушенного обмена жиров — кетоновых тел (ацетона, аце- тоацетата, оксимасляной кислоты) в крови с интоксикацией и развитием ацидоза (кетоацидоз) и выделением с мочой (кетонурия), прогрессирующим поражением капилляров по­чек и сетчатой оболочки глаз (ретинопатия), нервной ткани, генерализованным атеросклерозом и рядом других симпто­мов. При отсутствии адекватного лечения больные диабетом обречены. Сахарный диабет — одно из самых распростра­ненных страданий (более 50% всех эндокринных заболева­ний); по данным ВОЗ, число больных диабетом в разных странах колеблется от 0,8 до 4—6% всего населения и имеет тенденцию к росту. Ему отводят 3—4-е место в списке соци­ально значимых болезней после сердечно-сосудистых, онко­логических и инфекционных. Причины диабета точно не известны и, видимо, неоднозначны. Большое значение при­дают вирусным инфекциям, наследственности, появлению иммунных антител и лимфоцитов-киллеров к бета-клеткам железы, токсическому поражению ткани и т. п.

Механизм действия инсулина изучен далеко не пол­ностью. В мембранах клеток для него есть специальные ре­цепторы, взаимодействуя с которыми гормон в несколько раз усиливает поглощение ими глюкозы. Это особенно важ­но для тканей, в которые без инсулина глюкозы поступает очень мало (мышечная, жировая и ряд пр.); усиливается по­ступление глюкозы и в те органы, которые достаточно снаб­жаются ею и без инсулина (печень, мозг, почки). Полагают, что в результате связывания гормона с рецептором активи­руется ферментная часть последнего (тирозинкиназа), а она уже включает в работу другие ферменты обмена веществ в клетке и поступление из депо в мембрану белка-перенос­чика глюкозы (облегченный транспорт). Затем комплекс ин­сулин-рецептор входит внутрь клетки и активирует рабо­ту рибосом (синтезы белков) и генетического аппарата. В результате в клетке усиливаются анаболические (биосин­тезы) процессы и угнетаются катаболические (распад глико­гена, жиров, белков, использование ценных метаболитов в энергетическом обмене).

Результатом применения инсулина при диабете являют­ся многосторонние положительные сдвиги всех основных видов обмена:

а) углеводный обмен. Ускоряется облегченный транспорт глюкозы в клетки, ее фосфорилирование и вклю­чение в энергетический обмен, из которого вытесняются (аминокислоты) или становятся менее значимыми (жирные кислоты) другие субстраты. Активируется гликогенсинтета- за, с помощью которой избыток поглощенной глюкозы от­кладывается в резерв в форме гликогена (только в мышцах взрослого человека депо гликогена составляет 500—600 г). В печени ингибируются ферменты, которые осуществляют глюконеогенез — синтез глюкозы из неуглеводного материа­ла. В результате этих изменений уровень глюкозы в крови быстро снижается, она исчезает из мочи;

б) жировой обмен. В результате достаточного по­ступления в жировую ткань глюкозы и ее включения в энерге­тику образуются необходимые количества глицерофосфата, который связывает жирные кислоты в триглицериды, послед­ние же откладываются в запас в форме жира (у мужчины мас­сой 70 кг — 12—14 кг составляют запасы жиров, больше — у женщин). В крови значительно снижается концентрация сво­бодных жирных кислот, а в печени тормозится образование из них кетоновых тел, в результате устраняется кетоацидоз и токсическое действие кетонов на нервную ткань, синтезы в пе­чени липопротеинов и холестерина — биохимической основы атеросклероза. Вследствие усиления синтеза и отложения жи­ров (липогенез) возрастает масса тела у больных диабетом. Последнее является нежелательным у тучных пациентов, так как у них может вторично снижаться чувствительность тканей (по-видимому, жировой) к инсулину и увеличиваться потреб­ность в нем;

в) белковый о б м ен. Основное значение имеет вы­ведение аминокислот из энергетического обмена и сохранение их фонда для протеинсинтезов; в силу доступности глюкозы увеличивается также синтез заменимых аминокислот. В пече­ни задерживается новообразование глюкозы из аминокислот и образующегося при этом шлака азотистого обмена — моче­вины. В результате индукции гормоном синтеза РНК и усиле­ния работы синтезирующих белки рибосом проявляется ана­болический эффект, ускоряются процессы регенерации, нару­шенные при диабете (трофические язвы и пр.), повышается иммунитет, восстанавливается рост детей, больных диабетом.

Таким образом, в целом для инсулина характерен сдвиг различных видов обмена в сторону преобладания пластиче­ских процессов при одновременном улучшении их энергети­ческого обеспечения. У больных диабетом это выражается прежде всего в устранении характерных биохимических симптомов (гипергликемии, глюкозурии, кетонурии). Сгла­живаются и другие производные первичных нарушений об­мена: почти постоянное чувство голода и жажды, усиленная функция почек, в которых осмотический диурез провоциру­ется высоким содержанием в первичной моче глюкозы, мо­чевины, кетоновых тел. У здоровых людей инсулин также, вызывает положительный сдвиг обмена в сторону анаболи­ческих процессов, но этот сдвиг выражен намного слабее.

Препараты инсулина. Основные промышленные коли­чества гормона пока еще получают из поджелудочных желез быков и свиней. Они несколько отличаются от человеческо­го гормона (первый — тремя аминокислотами, второй — од­ной), поэтому к ним чаще вырабатываются антитела. Как и рекомбинантный человеческий инсулин, бычий и свиной могут давать аллергические реакции вследствие плохой очи­стки (препараты могут содержать молекулы предшественни­ка инсулина и другие балластные вещества). Сейчас в основ­ном перешли на высокую хроматографическую технологию очистки, которая дает монопиковые (МП) или монокомпо­нентные (МК) препараты. По источникам они маркируются буквами: говяжий (ГМК), свиной (СМП) и человеческий (Ч) инсулины. Дозируются они в ЕД, а тестируются на голод­ных кроликах: ЕД — количество гормона, снижающее уро­вень глюкозы в крови на 45мг% (соответствует 0,04082 мг кристаллического гормона). С ионами цинка гормон образу­ет растворимые в воде комплексы. С цинком и белком про- тамином (из молбк лосося) инсулин образует взвеси с удли­ненным действием, пригодные для п/к введения.

Препараты инсулина классифицируются по длительности действия и скорости наступления эффекта (табл. 81). Число препаратов, выпускаемых разными фирмами и поступающих в аптечную сеть, велико, и они различаются внутри групп по временным характеристикам (указываются в инструкциях к препаратам). Различия связаны с комбинациями инсулинов

разных групп, которые в коммерческих препаратах неодина­ковы. Внутривенное введение растворимого инсулина допус­кается только врачом, как правило, в больничных условиях. Обычно же препараты, выбранные для данного больного и индивидуально дозированные, назначает только эндокрино­лог, специализирующийся в этой области медицины, подкож­ные же инъекции (1—3 раза в сутки) делает сам больной или близкие специальным шприцом. Наиболее удобны шпри­цы-ручки, содержащие патроны с инсулином (пенфиллы). Систематическое недодозирование инсулина, как и разовая передозировка, чреваты опасными последствиями. Больные диабетом находятся под постоянным наблюдением врача-диа- бетолога, который корректирует дозировки и весьма опасные переходы с одного препарата инсулина на другой. Грамотные и специально обученные больные диабетом могут сами вно­сить небольшие коррективы в дозу гормона под контролем не только наличия и количества сахара в моче (бумажные глюкотесты), но, в идеальном варианте, по его уровню в кро­ви, для чего также выпускаются микроанализаторы. Опыт са­моконтроля по уровню глюкозы в крови и гликолизирован- ного гемоглобина с корректировкой доз показывает, что час­тота типичных осложнений диабета при этом сокращается более чем вдвое. Предпочтительны комбинированные препа­раты, позволяющие делать одну инъекцию в сутки (перед завтраком). Скорость всасывания инсулина при п/к введении в разные зоны такова: передняя стенка живота > плечо > яго­дица > бедро.

Осложнения инсулинотерапии достаточно часты:

— «оттитрованная» доза гормона на фоне обязательной диеты (100—120 г углеводов в сутки) может оказаться недо­статочной, так как больной нарушает диету, процесс прогрес­сирует, понижается чувствительность пациента к инсулину, что может незаметно привести не только к утяжелению бо­лезни, но и к исподволь развивающейся и внезапно наступив­шей диабетической коме, выведение из которой требует не­медленных и героических усилий (см. далее);

— так как всасывание углеводов и их содержание в пище, физическая и психическая нагрузки, стрессовые ситуации в течение дня и ежедневно меняются, установленная для этого больного стандартная доза инсулина может оказаться в какие-то моменты избыточной и тогда возникают хорошо из­вестные каждому больному симптомы гипогликемии (голо­вокружение, холодный пот, тремор конечностей, слабость; окружающим часто бросается в глаза «странность» поведе­ния). Это состояние необходимо срочно купировать приемом сахара или конфет (ни один больной диабетом не должен по­кидать дом «без углеводов в кармане»). В крайнем виде паде­ние уровня глюкозы в крови приводит к гипогликемигеской коме, которая проявляется грозными симптомами (потеря со­знания, судороги, возможна гибель), — в этом случае необхо­димо срочно ввести в вену за 2—3 мин 20—50 мл 40% раство­ра глюкозы. При невозможности проведения внутривенной терапии — в/м введение 1 мг глюкагона или (хуже) 0,5 мл 0,1% раствора адреналина; после возвращения сознания — принять раствор глюкозы или сахара внутрь;

— аллергигеские реакции на месте инъекций инсулина (отек, гиперемия, уплотнение, появление узелков) или общие (крапивница, сыпи, зуд, повышение температуры и др.). На­значают антигистаминные препараты (димедрол, супрастин и др.), при выраженных реакциях — глюкокортикоиды. Чаще всего аллергию вызывает говяжий инсулин, переход на сви­ной может ее исключить. Высокоочищенный человеческий инсулин практически не вызывает аллергии;

— липодистрофии в виде участков атрофии или, наобо­рот, гипертрофии жировой ткани в местах инъекций; они бы­вают множественными и обезображивают тело больных, причины неизвестны. Чаще вызываются при пользован™ го­вяжьим инсулином, человеческий их не дает. Более того, инъекции последнего в места атрофии (но не гипертрофии) могут их ликвидировать;

— развитие вторигной резистентности к инсулину в ре­зультате образования к нему антител, гормонального анта­гонизма (высокая продукция глюкагона, тиреоидных гормо­нов, СТГ, глюкокортикоидов и др.), потери чувствительности клеточных рецепторов к гормону и других неясных причин. Суточная потребность в гормоне может достигать 200 ЕД и более (при физиологической продукции у здорового человека на смешанном рационе в 50—55 ЕД в сутки). Лечение таких больных трудное, особенно в случаях применения в прошлом плохо очищенного бычьего инсулина. У пожилых тучных диабетиков возможен переход на синтетические препараты или человеческий инсулин.

Прогрессирующий диабет приводит ко многим осложне­ния: атеросклерозу, нарушению кровообращения в ногах с возможным некрозом тканей (гангреной), в сетчатке глаз, к падению иммунитета и развитию гнойничковых заболеваний, септических проявлений и т. п. Но самым грозным и специфи­ческим осложнением этой патологии является диабетическая кома. Она может исподволь незаметно подкрадываться, обру­шиваться внезапно и при отсутствии экстренной и героиче­ской терапии заканчивается летально. Суть ее состоит в нара­стающей интоксикации ЦНС кетоновыми телами, аммиаком, в ацидотическом сдвиге, значительной потере жидкости (де­гидратации). Возникновение ее связано с недостаточным или слишком редким контролем за динамикой процесса и резуль­татами лечения, с неадекватными дозами инсулина, постепен­ной утратой чувствительности к гормону без корректировки доз, ошибками при смене препаратов инсулина, частыми стрессовыми ситуациями, погрешностями в диете и т. п.

Лечение диабетической комы проводят в боль­нице под тщательным лабораторным контролем (определе­ние сахара крови, концентрации калия, степени обезвожива­ния, кислотно-основного баланса, выделения с мочой глюко­зы и кетонных тел и др.). Соответственно строится терапия. Но даже в больничных условиях при правильно проводимом лечении тяжелой (запущенной) формы диабетической комы смертность остается высокой. Задачами экстренной терапии являются: срочная ликвидация обезвоживания, предупрежде­ние прогрессирования кетоза введением инсулина, коррекция ацидоза. В вену больному вводят 500 мл изотонического рас­твора (медленно струйно, затем быстрыми каплями), в даль­нейшем пропорционально степени дегидратации и под конт­ролем содержания электролитов вливают до 1—2 л в следую­щие полтора часа, потом с меньшей скоростью (дегидратация может достигать 5 л и более) до ликвидации обезвоживания. На месте оказания неотложной помощи вместе с первым вли­ванием жидкости в вену вводят 15—20 ЕД инсулина коротко­го действия, затем тот же гормон вводят со скоростью 5—8—10 ЕД в час капельно. После оказания неотложной по­мощи больного продолжают выводить из комы уже в клини­ке под руководством эндокринолога (диабетолога). Под ла­бораторным контролем проводится весь комплекс лечебных мероприятий. Данные эндокринологов свидетельствуют о том, что при полноценной терапии ликвидации гиперглике­мии в среднем удается добиться через 3—5 ч, ацидотического сдвига — через 12 ч, дефицита буферных оснований — через 15 ч и позднее. Таким образом, выведение из комы и коррек­ция обмена даже в больничных условиях требует не менее суток. Важное значение придают нормализации электролит­ного баланса. Поскольку вводимый инсулин «загоняет» вмес­те с глюкозой в ткани ионы К⁺ и Mg⁺⁺ (в основном в скелет­ные мышцы и печень), концентрация их в крови падает, в ре­зультате чего расстраивается сердечная деятельность. Под лабораторным и ЭКГ контролем устранить дефицит калия необходимо в первые 4—6 ч, восполняют также дефицит фосфатов. При возникновении гипернатриемии (введение бо­льших объемов физиологического раствора) переходят на вливание 0,45% раствора натрия хлорида. Для борьбы с аци­дозом используют 1—5% раствор натрия гидрокарбоната внутривенно капельно. Такова сугубо ориентировоч­ная схема фармакотерапии тяжелой диабетиче­ской комы. Менее тяжелые формы требуют меньших уси­лий, и исход лечения лучше. После выведения из комы или опасного кетоацидоза необходимо больничное лечение диа­бета с подбором адекватных доз и препаратов инсулина, на­дежно контролирующих течение болезни.

Клинические данные о том, что больные диабетом (по основным его критериям) довольно сильно различаются, бы­ли известны давно. Это объясняли лишь тем, что поджелудоч­ная железа поражена в разной степени и болезнь имеет соот­ветственно легкое, средней тяжести и тяжелое течение; для одних инсулин жизненно необходим, другие могут устранить симптоматику только с помощью диеты. В дальнейшем выяс­нилось, что вопрос гораздо сложнее, а патогенез болезни не­однозначен. Соответственно выделяют два крайних типа диа­бета (табл. 82): инсулинзависимый — тип I и инсулиннезави- симый — тип II. Эти различия имеют существенное значение для выбора средств лечения.

Показания для применения инсулина:

1) всем больным, страдающим диабетом I типа;

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

С 1955 г. для лечения некоторых форм диабета начали применять синтетические препараты, не являющиеся пепти­дами и достаточно хорошо всасывающиеся из ЖКТ. Они значительно облегчили жизнь пациентов и сегодня приме­няются очень широко. Относятся к двум химическим клас­сам: 1) производным сульфонилмочевины, которые более эффективны, особенно препараты II—III поколения; 2) про­изводные бигуанидина (бигуаниды)^[4].

Производные сульфонилмочевины. К препаратам I по­коления относят толбутамид (бутамид), карбутамид (бу- карбан), хлорпропамид (диабенез) и ряд других, к более эффек­тивным и менее токсичным препаратам II поколе- ния — глибенкламид (манинил, глибурид, диабета), глипизид (глидиазинамид, минидиаб) и еще несколько соединений; III поколения — глимепирид (амарил) (табл. 83).

Таблица 83

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 597 | Нарушение авторских прав