АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Препараты гормонов коры надпочечников

Кора надпочечников в трех своих слоях вырабатывает три группы стероидных гормонов:

1) глюкокортикоиды — гидрокортизон и менее активный кортикостерон;

2) минералокортикоиды — альдостерон и также значитель­но менее активный дезоксикортикостерон;

3) половые гормоны, в основном мужские — андростен- дион и андростерон, которые в нормальных условиях не игра­ют заметной физиологической роли.

Наибольший практический интерес для медицины пред­ставляют глюкокортикоиды, причем не только гидрокорти­зон, но и его многочисленные синтетические аналоги, часто значительно более активные и с улучшенными потребитель­скими свойствами.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Основная физиологическая роль глюкокортикоидов — ме­таболическое обеспечение устойчивости организма к различ­ным экстремальным воздействиям. Это достигается ценой усиления катаболических процессов и ряда фармакодинами- ческих эффектов, причем глюкокортикоиды обеспечивают «вторую», стратегическую линию защиты, тогда как гормоны мозгового вещества желез — адреналин и норадреналин — «первую», экстренную, но относительно кратковременную. В этом плане и гидрокортизон и адреналин выступают как сильные антагонисты инсулина.

В медицинской практике гидрокортизон и его синтетиче­ские аналоги применяются не столько ради заместительной терапии (показания для этого есть, ношх немного), сколько для лечения многих воспалительных и аллергических заболе­ваний и других патологических состояний, т. е. именно ради фармакодинамических свойств гормона. Основные препараты гликокортикоидов приведены в таблице 84, свойства же их будут рассмотрены на примере гидрокортизона.

Механизм действия глюкокортикоидов. Кора надпо­чечников взрослого здорового человека выделяет в сутки 10—20 мг гидрокортизона (ГК) с пиком секреции в 6—9 ч утра и минимумом около полуночи. В экстремальных условиях (травмы, инфекции, оперативные вмешательства, сильные психологические потрясения и пр.) секреция может возрас­тать до 200—250 мг/сут. В крови гормон на 75% связан альбу­минами плазмы, он подвергается инактивации в печени; Т₀₃ составляет 60—90 мин.

Клетки разных тканей имеют мембранные рецепторы для ГК, которые передают гормон в цитоплазму, где он связывает­ся в комплекс особым белком-носителем и в таком виде вхо­дит в ядро. Там комплекс белок-ГК взаимодействует с эволю- ционно готовыми для того генами, включает синтез одних РНК и тормозит синтез других. Конечным результатом взаи­модействия становится увеличение в клетках количества од­них ферментов (преимущественно катаболизма) и уменьше­ние других (в основном — анаболизма) и соответствующие метаболические сдвиги в разных ветвях обмена веществ. В об­щей форме эти сдвиги можно кратко описать следующим об­разом:

а) углеводный обмен — ГК стимулирует глюконео- генез из аминокислот в печени, уменьшает захват глюкозы жировыми клетками и повышает ее уровень в крови (в ответ усиливается секреция инсулина); одновременно он увеличива­ет активность гликоген-синтетазы в печени и отложение из­бытка глюкозы в форме гликогена; физиологическая цель из­менений — бесперебойное снабжение мозга и миокарда глю­козой в экстремальных условиях;

б) жировой обмен — ГК уменьшает захват глюкозы жировыми клетками и синтез триглицеридов, оказывает ли- политический эффект, усиливает такое же действие катехол­аминов, АКТГ, соматотропина; в результате в кровь поступа­ют жирные кислоты, а в печени стимулируется образование кетоновых тел из кислот, не реализованных в энергетическом обмене;

в) белковый обмен и процессы пролифера­ции т к а н е й — ГК тормозит синтезы белков в мышечной, лимфоидной, жировой тканях, в кожных покровах; неисполь­зованные аминокислоты и освобождаемые при катаболизме белков направляются для новообразования глюкозы в печени, где синтезы РНК и белков, напротив, усиливаются. В конце беременности ГК активирует структурные и функциональные процессы в легких плода, включая синтез поверхностно-ак- тивного сурфактанта, препятствующего слипанию альвеол. Наибольшему катаболизму и гипотрофии подвергается лим- фоидная ткань (пролиферация, дифференцировка клеток в лимфатических узлах, иммунные ответы). При длительном лечебном применении ГК в высоких дозах развивается мы­шечная слабость, задерживается рост детей, процессы зажив­ления ран; катаболическое действие на костную ткань прояв­ляется в резорбции минерального вещества и остеопорозе, чреватом патологическими переломами. При обычных физио­логических концентрациях ГК в крови этого не происходит. ГК принимает участие в регуляции гемопоэза — стимулирует эритропоэз и продукцию тромбоцитов. Таким образом, ГК оказывает сложное и неоднозначное влияние на белковый об­мен, пролиферацию и функционирование разных тканей. Во многом это зависит от концентрации гормона в крови и до­зировок при использовании с терапевтическими целями, дли­тельности применения;

г) водно-солевой обмен — действие на него в зна­чительной мере обусловлено родством глюко- и минерало- кортикоидов и несет в себе редуцированные черты последних. При недостатке ГК нарушаются функции почек: клубочковая фильтрация, выведение воды, электролитов, процессы реаб­сорбции в канальцах. Это противоречит типичному минера- локортикоидному эффекту, который в полной мере проявля­ется при высокой секреции ГК и применении его с терапевти­ческими целями — задержке жидкости и солей в организме. Физиологический смысл такой реакции состоит в удержании ОЦК в критических условиях. В условиях же лечения ГК, это может выражаться в повышении ОЦК, АД и развитии отеков. Поэтому создание аналогов ГК, в частности, преследует цель избавиться от минералокортикоидных свойств природного гормона.

Кроме перечисленных метаболических эффектов ГК, он прямо влияет на функции ряда клеток. Так, отмечается сущест­венное повышение реакции гладкомышечных клеток сосудов и бронхов на катехоламины, вероятно, в результате сенсибилиза­ции адренорецепторов. Благодаря этому успешнее поддержива­ется сосудистый тонус (при отсутствии ГК легко развивается коллапс) и проходимость дыхательных путей.

Из очень многих сторон фармакодинамики глюкокорти- коидов здесь необходимо остановиться на двух, имеющих ре­шающее значение в медицинской практике.

1. Противовоспалительное действие. Эти гормоны предупреждают и подавляют воспалительные реакции незави­симо от вызвавшей их причины (механические, химические, радиационные, инфекционные, иммунологические поражения тканей). Эффект весьма надежен, но чисто симптоматический, и, если к концу применения препаратов причина воспаления не устранена, оно вспыхивает вновь. В основе этого важней­шего эффекта лежит способность гормонов прямо подавлять функцию воспалительных клеток (нейтрофилов, макрофагов и др.), снижать их количество в очаге повреждения и продук­цию химических медиаторов воспаления. Последнее в боль­шой степени связано также с ингибированием фосфоли- пазы А₂. Подавление глюкокортикоидами активности фосфо- липазы А₂ опосредовано усилением на уровне генома клетки синтеза пептидного ингибитора этого фермента липокортина. В результате подавляется на самой начальной стадии включе­ние «каскада арахидоновой кислоты» (рис. 22) и продукция простагландинов и лейкотриенов, вызывающих большинство локальных симптомов воспаления (см. «Неопиоидные аналге­тики»). Кроме ингибирования выработки медиаторов воспа­ления и функций воспалительных клеток, глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны и мембраны лизосом, препятствуя самоперевариванию клеток (аутолизу), снижают проницаемость капилляров, сокращают мелкие сосуды и тем самым тормозят развитие воспалительного отека.

Глюкокортикоиды угнетают не только ранние проявления воспалительного процесса (отек, расширение капилляров, от­ложение фибрина, миграцию лейкоцитов в зону воспаления,

| ГлюкокортикоидьГ]

е.

Генетический аппарат клетки

©

1_ 1 / \

ЛТ-В₄

Торможение

агрегации

тромбоцитов,

Арахидоновая кислота Циклооксигеназа

расширение

сосудов

Спазм бронхов, повышение про­ницаемости со­судов и другие проявления аллергической реакции

Рис. 22. «Каскад арахидоновой кислоты» — биохимической основы воспа­лительных и аллергических реакций. Глюкокортикоиды активируют синтез липокортина, ингибирующего работу «каскада арахидоновой кислоты» в самом его начале l

фагоцитарную активность). После однократного введения препарата короткого действия такие изменен™ максимальны через 6 ч и исчезают через 24 ч, т. е. этим и ограничивается лечебное действие 1?ри приеме глюкокортикоида однократно или коротким курсом. При продолжении терапии они подав­ляют и позднюю пролиферативную фазу воспаления: враста­ние капилляров, пролиферацию фибробластов, синтез колла­гена и мукополисахаридов межуточного вещества, а в заклю­чительной фазе воспаления — рубцевание. В одних случаях торможение заключительной фазы является нежелательным, в других оно становится одной из целей терапии.

2. Противоаллергигеское действие. Глюкокортикоиды подавляют образование медиаторов аллергических реакций в лейкоцитах, лимфоцитах, макрофагах-моноцитах, угнетая их активацию антигенами, выделение интерлейкинов 1 и 2, про­стагландинов, лейкотриенов. На многих начальных этапах развития воспалительного и аллергического процессов дейст­вие гормонов совпадает, у различных препаратов группы эти два вида активности количественно разделить невозможно. Глюкокортикоиды подавляют как иммунные реакции немед­ленного типа (ангионевротический отек, кожные проявления, анафилактический шок и др.), так и иммунные проявления замедленного типа, связанные с преципитацией комплексов антиген—антитело в тканях, образованием лимфоцитов-кил­леров, реагированием на антигены пересаженной ткани и т. п. (см. «Средства коррекции иммунных реакций»). В этом каче­стве глюкокортикоиды относят к иммунодепрессантам.

Сравнительная характеристика естественных и основных синтетических глюкокортикоидов дана в таблице (табл. 84). На основе этих и других веществ выпускается множество ле­карств разного назначения и в разных лекарственных формах. Это позволяет выбрать наиболее подходящий препарат, путь его введения и соответствующую лекарственную форму. Пра­вильный выбор в значительной мере гарантирует от осложне­ний кортизонотерапии (общий термин), которых немало.

Показания к применению глюкокортикоидов при не­эндокринных заболеваниях. В острых критических ситуаци­ях используется внутривенный путь введения (медленно струйно или капельно), для чего выпускаются водораствори­мые соли гормонов в ампулах. Применяют коротким курсом

Таблица 84

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 681 | Нарушение авторских прав