Сравнительная характеристика основных производных сульфонилмогевины

Механизм действия производных сульфонилмочевины принципиально отличен от инсулина и выяснен лишь час­тично. Наиболее доказанными считают следующие факты:

а) усиление секреции инсулина клетками поджелудоч­ной железы — препараты не усиливают синтез гормона и при полной несостоятельности бета-клеток лечебного дейст­вия не оказывают. Полагают, что они «запирают» калиевые каналы в мембране этих клеток, что облегчает деполяриза­цию мембраны под воздействием секреторных стимулов (глюкоза, вагусные влияния и пр.). В результате этого в клетки поступает Са и вызывает выход готовых запасов гор­мона из депо в гранулах. Препараты, открывающие калие­вые каналы (диазоксид), и мочегонные тиазидной группы противодействуют инсулинсекреторному эффекту производ­ных сульфонилмочевины;

б) торможение секреции гормона-антагониста инсули­на — глюкагона альфа-клетками железы, по-видимому, че­рез усиление выброса соматостатина, подавляющего эту сек­рецию. Факт уменьшения в крови концентрации глюкагона согласуется с этой версией;

в) потенцирование действия инсулина на ткани, в кото­рых транспорт глюкозы в высокой степени зависит от гор­мона. Введение препаратов этой группы больным диабетом II типа увеличивает связывание инсулина его рецепторами либо за счет увеличения сродства, либо числа рецепторов. В результате клетки начинают сильнее реагировать на не­значительные количества собственного инсулина больного и на меньшие дозы экзогенного инсулина.

Препараты этой группы в большей (глипизид) или мень­шей степени (хлорпропамид) обезвреживаются в печени, при­чем многие лекарства выступают конкурентами за общий путь биотрансформации и удлиняют их гипогликемическое дейст­вие (непрямые антикоагулянты, пиразолоны, химиотерапевти­ческие сульфаниламиды и др.), что нежелательно у больных пожилого возраста, так как может вести к избыточной гипогли­кемии. Приведенные в таблице верхние границы поддержива­ющих доз не являются максимальными, но превышение их со­провождается нарастанием побочных эффектов.

Побогные эффекты производных сульфанилмочевины, возникают часто в виде диспептических явлений (тошнота,, рвота, понос и др.), преимущественно при назначении препа-* ратов I поколения. Реже наблюдаются аллергические реакции и угнетение кроветворения. У пожилых больных возможен за­тянутый и избыточный гипогликемический эффект (до шока), поэтому для них предпочтительны препараты с более корот­ким действием: толбутамид (назначают в несколько приемов — перед едой и на ночь) или глипизид (однократно за 30 мин до завтрака; при использовании максимальных доз — в три приема). Гипогликемические реакции типичны, небезопасны и требуют срочных мер купирования. Появившийся в послед­нее время препарат группы меглитинидов с длительностью действия всего 2—3 ч — репаглинид (новонорм) позволяет из­бежать гипогликемических реакций. При приеме за 15 мин до еды его стимулирующее действие на бета-клетки поджелудоч­ной железы совпадает с повышением потребности организма в инсулине на фоне приема пищи (назначается при нетяжелых формах диабета II типа).

К числу осложнений терапии можно отнести и развитие резистентности, т. е. невозможность длительного поддержа­ния лечебного эффекта даже ценой увеличения доз препа­ратов (что весьма нежелательно). Развитие резистентности у части больных становится серьезной проблемой при лече­нии больных диабетом II типа, ее связывают с утратой чувст­вительности бета-клеток к препаратам. Возникновение реф­рактерное™ рецепторов бета-клеток заставляет обращаться к инсулину.

Показания к применению препаратов сульфонилмоче­вины:

1) инсулиннезависимый диабет (II тип) у больных стар­ше 40—45 лет при давности заболевания не более 5 лет и при суточной потребности в экзогенном инсулине не выше 30-40 ЕД/сутки;

2) диабет взрослых на фоне тучности — сочетание этих препаратов со сторогой диетой в большинстве случаев по­зволяет контролировать обмен без обращения к инсулину;

3) инсулинрезистентный диабет — препараты этой груп­пы лишь у части больных позволяют несколько повысить эф­фективность инсулина; более эффективны здесь бигуаниды.

Противопоказаний к применению этой группы доволь­но много:

— их не следует назначать, если диабет контролируется только диетой;

— инсулинзависимый диабет I типа у детей и юношей; диабет беременных;

— сопутствующие серьезные заболевания сердечно-сосу­дистой системы (имеются небесспорные данные о повышении смертности таких больных при лечении препаратами I по­коления), недостаточность функции печени и почек;

— утяжеление течения диабета на фоне пероральной те­рапии, склонность к кетоацидозу, осложнения диабета (тя­желая ретинопатия, влажная гангрена и др.); во всех этих случаях необходим переход на инсулин.

Бигуаниды. Эта группа представлена несколькими пре­паратами, из которых у нас используется метформин (гли- формин, глюкофаг). Он хорошо всасывается в ЖКТ, макси­мальный эффект наступает через 4—6 ч и продолжается 10—12 ч.

Механизм действия препаратов внепанкреатический и не зависит от функционирования бета-клеток железы. Ги- погликемический эффект связывают со следующими факто­рами:

а) стимуляцией распада глюкозы (гликолиза) в тканях, в связи с чем глюкоза крови быстрее расходуется, но с об­разованием молочной кислоты (лактацидоз — возможное осложнение терапии); б) торможением глюконеогенеза в печени из аминокислот и жиров; в) замедлением поглоще­ния глюкозы (углеводов) пищи в кишечнике; г) повышени­ем связывания инсулина с его рецепторами в тканях. Сни­жая уровень сахара в крови, преимущественно после приема пищи, препараты не вызывают гипогликемии.

Показаниями к назнагению бигуанидов являются: 1) диабет II типа с первичной или вторичной резистентно­стью к препаратам сульфонилмочевины; бигуаниды приме­няют отдельно или в сочетании с последними, но не с инсу­лином; 2) диабет II типа на фоне ожирения и не склонный к развитию кетоацидоза — в отличие от инсулина и препа­ратов сульфонилмочевины, бигуаниды не увеличивают, а снижают объем жировых депо; их применение удлиняет жизнь больных этой категории (препараты выбора).

Бигуаниды противопоказаны при ацидозе и склонности к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата), при хронической сердечно-легочной недостаточности, выражен­ных нарушениях функции почек, при анемиях, лихорадке, заболеваниях печени, беременности и лактации.

Они чаще, чем производные сульфонилмочевины, дают побочные реакции (у 20% больных против 4%), прежде все­го диспептического характера — металлический вкус во рту, чувство полноты и болей в эпигастрии, тошноту, рвоту, по­носы (сильнее в начале терапии, требуют уменьшения дозы или отмены), лактацидемию.

Представителем других групп синтетических гипоглике- мических средств является акарбоза (глюкобай). Этот препа­рат ингибирует в кишечнике фермент альфа-гликозидазу, расщепляющий полисахариды до моносахаридов, что приво­дит к уменьшению всасывания углеводов (крахмала, сахаро­зы и др.), поступающих с пищей, и снижению уровня глю­козы в крови. Из кишечника акарбоза практически не вса­сывается. Применяется обычно в сочетании с другими про- тиводиабетическими средствами (по 1 таблетке 3 раза в день во время еды). Побочными эффектами являются: уси­ление газообразования в кишечнике, метеоризм, понос.

ГЛЮКАГОН

Полипептидный гормон альфа-клеток поджелудочной же­лезы оказывает влияние на углеводный обмен, противопо­ложное инсулину: усиливает в печени новообразование глю­козы из аминокислот и образование кетоновых тел, вызывает распад гликогена печени, но не мышц (в их мембранах отсут­ствуют глюкагоновые рецепторы). Результатом этого являет­ся быстрое и резкое повышение уровня глюкозы в крови. Ана­логичным действием обладают несколько пептидов, секрети- руемых слизистой тонкого кишечника (энтероглюкагон или «кишечный глюкагон»), значение которых и условия выделе­ния неясны. По крайней мере один из них является мощным стимулятором секреции инсулина. Глюкагон быстро разруша­ется в печени, Т_{0 5} порядка 3—6 мин.

Вторым свойством этого гормона является сильное кар- диостимулирующее действие, но без вовлечения бета-адре­норецепторов. Он повышает ЧСС, МОК, УО и не обладает аритмогенными свойствами.

Область применения глюкагона невелика. Как средство неотложной помощи он вводится в/м, п/к или в/в при опасной гипогликемии, гипогликемическом шоке в результа­те передозировки противодиабетических средств (по 1 мг с последующим введением глюкозы). Иногда глюкагон назна­чают капельно в вену по 5—10 мг одномоментно медленно или путем инфузии со скоростью 2—5 мг/ч для лечения ост­рой сердечной недостаточности, кардиогенного шока, пере­дозировки бета-адреноблокаторов. Следует иметь в виду, что, как кардиостимулирующее средство, он повышает по­требление сердцем кислорода.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 638 | Нарушение авторских прав