АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Средства, влияющие на мускулатуру матки (маточные средства)

Препараты, предназшгенные для направленного регулиро­вания сократительной деятельности миометрия и его тонуса при патологигеских отклонениях в тегении беременности, во время родов и в послеродовом периоде.

Матка представляет собой гладкомышечный орган, весьма подверженный многочисленным гуморальным и, меньше, пря­мым нервным влияниям. Ее состояние после оплодотворения и имплантации яйцеклетки, вплоть до родов, регулируется последовательно сменяющими друг друга гормональными факторами (прогестерон, эстрогены, окситоцин), образующи­мися местно аутакоидами (простагландины, серотонин) и ка- техоламинами, секретируемыми надпочечниками (в основ­ном) и освобождаемыми нервными окончаниями.

Маточные средства, применяемые в акушерстве, можно разделить на три группы:

а) препараты, понижающие тонус матки и ее сократитель­ную активность, токолитигеские средства (от грег. tocos — роды);

б) стимуляторы родовой деятельности — утеростимули- рующие средства (от лат. uterus — матка);

в) препараты, повышающие тонус матки и ускоряющие ее инволюцию в послеродовом периоде, утеротонигеские средства.

Эта классификация, как и всякая другая, в определенной мере условна. Основные представители отдельных групп ма­точных средств представлены в табл. 79.

ТОКОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Возможность направленного торможения миометрия от­крылась в связи с выяснением физиологической роли бе- та₂-адренорецепторов и синтеза селективных бета₂-адрено- миметиковВ основном, это свободные (внесинаптические) рецепторы в мембранах гладкомышечных клеток, активно взаимодействующие с адреналином крови и бета-адреноми- метиками. Число бета₂-адренорецепторов меняется в раз­ные периоды беременности: оно наибольшее в последние триместры, что способствует «покою» миометрия и вынаши­ванию плода, а перед самыми родами и во время их — сни­жается, в результате чего возрастает чувствительность матки к стимулирующим факторам.

Селективные бета₂-адреномиметики являются по сущест­ву единственными средствами с выраженным и весьма на­дежным токолитическим действием и находят широкое при­менение в акушерской практике (неотложная помощь, аку­шерские отделения клиник, родильные дома). Эти вещества обычно хорошо переносятся, не оказывают отрицательного действия на плод и новорожденного и в рекомендуемых до­зах побочные эффекты вызывают редко. Практически могут использоваться любые препараты этой группы: napmycucmen, сальбупарт, тербуталын (бриканил) и др. Фармакологиче­ская характеристика этих препаратов была дана выше (см.

Адреномиметики). Назначаются они внутривенно капельно, внутримышечно и внутрь. В критических ситуациях (начина­ющийся самопроизвольный аборт) начало внутривенного вливания может производиться струйно, но медленно, пред­варительно разведенным раствором (в 500 мл изотоническо­го раствора глюкозы или натрия хлорида разводят 1 мг пар- тусистена или 5 мг бриканила). Капельное вливание произ­водят со скоростью 10—15 кап./мин в течение обычно 20— 60 мин до прекращения схваток. Суммарные дозы адреноми- метиков для получения полного токолитического эффекта (при в/в введении) малы, например 0,07—0,075 мг партусис- тена. При вливании раствора любого из препаратов прекра­щение схваток наступает через 5—10 мин, базальный тонус матки понижается вдвое через 20—25 мин; но уже через час после прекращения вливания схватки появляются вновь с тенденцией к усилению. Поэтому после остановки влива­ния рекомендуется в/м введение препарата, затем переход на пероральный прием с интервалами 3—6 ч (по 5 мг партусис- тена, до 30—40 мг/сут); при спокойном состоянии матки су­точные дозы уменьшают вдвое, а профилактику возобновле­ния схваток продолжают в условиях клиники 1—3 недели. Максимальный токолитический эффект наступает через 2 ч после приема препаратов внутрь и через 30 мин после в/м вве­дения. Такова в общих чертах картина действия селективных бета₂-адреномиметиков на матку. Разумеется, индивидуаль­ные особенности беременных (возраст, повторность родов, гормональный фон, стрессы и т. п.) требуют корректив в на­значениях.

Показания к применению токолитигеских препаратов мно­гочисленны и не ограничиваются периодом беременности:

1) профилактика самопроизвольного аборта и прежде­временных (недоношенность плода) родов — селективные бета₂-адреномиметики применяют в описанном режиме;

2) высокий базальный тонус матки в начале родов — на таком фоне амплитуда схваток существенно снижается и они становятся малопродуктивными, роды затягиваются, нарас­тает угроза внутриутробной асфиксии плода;

3) чрезмерно быстрые роды с сильными маточными со­кращениями и высокой частотой схваток, особенно у перво­родящих; угроза разрыва матки, особенно при диспропор­ции между размерами головки плода и таза матери;

4) гипоксия плода, обусловленная аномалиями родов, необходимость проведения внутриутробной реанимации плода;

5) проведение внутриутробного поворота плода, особен­но при наличии двойни;

6) подготовка к оперативным вмешательствам в процес­се родов (кесарево сечение и др.); введение бета-адреноми- метиков начинают за 20—30 мин до операции.

Применение бета-адреномиметиков во время родов для устранения дискоординации родовой деятельности не требу­ет полного и длительного токолиза, как при угрозе аборта. Оно должно создать оптимальные условия родовому акту, в том числе проведению при необходимости родостимуляции с помощью соответствующих средств.

Побочные эффекты от бета-селективных адреномимети­ков (особенно при повторном их приеме по первому показа­нию): тахикардия, тремор рук, беспокойство, тошнота, запо­ры, редко — падение диастолического АД. Противопоказа­ниями являются пороки сердца, гипертиреоз, нарушения сердечного ритма, глаукома.

В случае угрожающего выкидыша в ранние сроки бере­менности (до IV месяцев), при привычном аборте, связан­ных с недостаточной выработкой желтым телом гормона прогестерона, наряду с другими мероприятиями проводят¹ заместительную терапию прогестероном (хотя его эффект ненадежен). Вводят препарат по 10—25 мг внутримышечно в виде масляного раствора 1 раз ежедневно или через день (см. «Препараты женских половых гормонов»).

Расслабляющее действие на миометрий оказывает также антагонист кальция — магния сульфат (25% раствор внутри­мышечно по 5—10 мл). В качестве токолитиков в последнее время в акушерской практике начинают использовать бло-. каторы кальциевых каналов (нифедипин). Для ослабления чрезмерно сильной сократительной деятельности матки во время родов (родовых схваток) опытные акушеры иногда* применяют неингаляционный общий анестетик оксибутират ¹ натрия.

УТЕРОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

К стимуляции родовой деятельности в акушерских клини­ках прибегают часто. Для этого используются: полипетидный гормон задней доли гипофиза окситоцин, его синтетические аналоги — дезаминоокситоцин и метилокситоцин, нативный препарат задней доли гипофиза убойного скота — питуитрин (содержит окситоцин и вазопрессин), а также препараты группы простагландинов — динопростон (простагландин Е₂), динопрост (простагландин F₂> F_2a) и его синтетический ана­лог метилдинопрост.

Окситоцин и простагландины являются физиологически­ми стимуляторами миометрия и естественно включаются в процесс в эволюционно обусловленный момент, инициируя и активируя родовой акт. Для них в мембранах волокон есть специальные воспринимающие рецепторы, которые от­крывают трансмембранные потоки ионов, приводящие к де­поляризации мышечного волокна и его сокращению. В зави­симости от дозы они могут вызывать весь спектр реакций от возбуждения и усиления ритмических сокращений до тета­нуса матки. Это — очень сильные и потенциально опасные средства, передозировка может сопровождаться тяжелыми осложнениями родов, поэтому применение их допустимо лишь в клинических условиях профессионалами-акушерами высокой квалификации.

Препараты группы окситоцина. Окситоцин — поли­пептидный гормон состоит всего из 8 аминокислот, что позво­ляет получать синтетические аналоги с незначительными из­менениями структуры. При приеме внутрь он разрушается, в связи с чем назначается парентерально (как и аналоги) или за щеку (дезаминокситоцин). Внутривенное капельное введение разведенного раствора препарата и его синтетических анало­гов всегда предпочтительно, так как дает наиболее управляе­мый эффект. Последний сильнее выражен после отхождения вод. Окситоцин не связывается белками плазмы и быстро инактивируется в печени и почках; его составляет 5 мин. Синтетические аналоги окситоцина действуют длительнее, но ненамного. Лишь после благополучного завершения родов препараты могут вводиться внутримышечно для остановки маточных кровотечений. Избыточное действие (неадекватно сильная индивидуальная реакция, передозировка) можно ку­пировать срочным введением бета₂-адреномиметиков (парту- систен и др.), магния сульфата, общих анестетиков.

Простагландины Е₂ (динопростон), F_2a (динопрост) и их синтетические аналоги. В небольших количествах простагландины образуются в матке постоянно и как аутакои- ды («местные гормоны») оказывают сосудорасширяющий и цитозащитный эффекты, улучшая кровообращение в плацен­те. При родах их количество резко возрастает (механизмы не ясны) и они начинают участвовать в инициировании и усиле­нии схваток.

Если окситоцин оказывает утеростимулирующее действие преимущественно в периоде родов, то простагландины дейст­вуют одинаково на всем протяжении беременности. Эти два фактора взаимно потенцируют эффекты (иногда их вводят со­вместно в половинных дозах). Избыточное действие проста­гландинов также симптоматически купируется бета₂-адрено- миметиками. Как и окситоцин, применяются только в клини­ческих условиях.

Общая тактика применения утеростимулирующих препа­ратов выглядит следящим образом. Указанные в справоч­никах, инструкциях дозы препаратов (в ЕД, мг) разводят в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или глю­козы. Для активации родовой деятельности капельное вли­вание начинают с минимальной скоростью (порядка 5— Юкап./мин), постоянно наблюдая за появлением и силой схваток. Эффект обычно развивается очень быстро — в тече­ние 0,5—2 мин. Если он недостаточен, темп вливания ступен­чато увеличивают каждые 10—20 мин на 4—5 капель, но не более указанной в инструкции величины (максимально до 20—40 кап./мин для разных препаратов). Слишком быстрое вливание или передозировка могут привести к отслойке пла­центы и внутриутробной асфиксии плода, разрыву матки. Бо­лее безопасным считают «пульсирующее» вливание: раствор вводят капельно в течение 10—15 секунд с интервалами 10— 12 мин, также ступенчато повышая дозу (число капель).

Возможной альтернативой применению утеростимулиру­ющих препаратов является применение бета-адренолитика (анаприлин). Сам он не стимулирует матку, а лишь снимает токолитический эффект эндогенных катехоламинов, реали­зуемый через бета₂-адренорецепторы. Для этого 5 мг препа­рата разводят в 500 мл изотонического раствора и произво­дят капельное вливание в вену со скоростью от 15 до 40 мкг/мин (ступенчато увеличивая темп). Отличный и хо­роший эффект — завершение родов в течение 12—24 ч — от­мечается у 87% рожениц. Адренолитики противопоказаны при угрозе сердечной недостаточности и блоках проведения, гипотонии, бронхиальной астме. По ходу вливания осущест­вляют динамический контроль за показателями гемодина­мики матери и частотой сердечных сокращений плода.

Показаниями для родовозбуждения и родостимуляции яв­ляются:

1) слабость родовой деятельности и ее аномалии, обус­ловленные гормональной дисфункцией («гормональная не­готовность» к родам) и другими причинами; переношенная беременность;

2) поздний токсикоз беременности (преэклампсия); ре­зус-конфликт, диабет;

3) внутриутробная гибель плода; незавершившийся са­мопроизвольный аборт;

4) преждевременное отхождение околоплодных вод (чув­ствительность матки к стимуляторам и адренолитику при этом возрастает);

5) необходимость прерывания беременности по меди­цинским показаниям (кроме указанных в пп. 2 и 3) — пре­параты группы окситоцина и простагландинов применяют капельно в/в со второго триместра беременности, а также используют экстраамниальное (с 12-й по 15-ю недели) и интраамниальное (с 16-й по 25-ю недели) введение, которое дает меньше побочных эффектов; с той же целью в клини­ческих условиях может использоваться экстраамниально по­сле 12 недель беременности комбинация анаприлина с серо- тонином. Детализация этой проблемы здесь излишняя и не­безопасная.

Противопоказания к применению утеростимулирующей терапии весьма строги: поперечное и косое положение пло­да, несоответствие размеров его головки и таза матери, уз­кий таз, наличие на матке рубцов (перенесенные операции), угроза разрыва матки.

Кроме того, есть собственные противопоказания к приме­нению тех или иных утеростимуляторов (приводятся в инст­рукциях), не связанные с беременностью и родами, особенно их много для препаратов группы простагландинов: повышен­ная чувствительность, бронхиальная астма и бронхообструк- тивные заболевания, глаукома, острые патологические про­цессы в почках, печени, заболевания кроветворной системы, тяжелая патология сердечно-сосудистой системы и пр.

УТЕРОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Послеродовая атония матки и замедленное обратное ее развитие (инволюция) сопровождаются маточными кровоте­чениями, которые могут вести к геморрагической анемии и быть весьма значительными. В народной медицине для лик­видации маточных кровотечений издавна применялись мно­гочисленные растительные средства (настои и отвары травы пастушьей сумки, чистеца буквицецветного, сферофизы со­лончаковой, листьев барбариса, травы кровохлебки и др.). Однако наиболее эффективными считались препараты спо­рыньи — грибка, паразитирующего на колосьях ржи. Сейчас чистые алкалоиды спорыньи и ряд их производных назна­чаются в качестве утеротонических средств — эргометрин, метилэргометрин, эрготамин; порошок, содержащий сумму алкалоидов, — эрготал. Кроме того, на основе алкалоидов некоторых растений выпускают ряд других утеротонических препаратов — котарнина хлорид (стиптицин и др.}. Назна­чают их внутрь или внутримышечно в соответствии с реко­мендациями в справочниках.

В отличие от окситоцина и простагландинов, которые вызывают ритмические сокращения матки с периодами рас­слабления, способствуют раскрытию шейки, утеротониче- ские средства, вводимые в послеродовом периоде, приводят к стойкому сокращению миометрия. В результате сосуды, механически пережимаются и кровотечение останавливает­ся. Впрочем, в этом периоде и окситоцин действует подоб­ным же образом.

Показаниями к назначению утеротонических средств яв­ляются:

1) послеродовые кровотечения, атония матки, задержан­ная ее инволюция после родов и аборта, кровотечения после ручного отделения последа;

2) состояние после кесарева сечения — по этому и предьь дущим показаниям препараты спорыньи вводят различными путями (в/м, внутрь, п/к, реже — в/в) в зависимости от ин­тенсивности кровотечения и его «упорства»; некоторые аку­шеры предпочитают вводить утеротонические средства в тело матки после кесарева сечения или в шейку после аборта (целе­сообразность такого приема трудно обосновать);

3) дисфункциональные обильные маточные кровотече­ния при миомах матки, кровянистые выделения при воспали­тельных процессах и т. п. — выбор лекарства здесь зависит от величины кровотечений: при более обильных — препараты спорыньи, в остальных случаях — прочие растительные сред­ства, предпочтительный путь введения — пероральный; при излишне обильных и растянутых месячных, несущих к тому же угрозу развития анемии, выбор обычно делают в пользу на­стоев и отваров, экстрактов лекарственных растений, прием которых начинают за 2—3 дня до начала месячных.

Противопоказаны утеротонигеские средства (особенно препараты спорыньи) на всем протяжении беременности, в I—II периодах родов до выхождения последа, при значитель­ной патологии сердечно-сосудистой системы, печени и почек, при септических состояниях.

Побогные реакции зависят от препарата, пути введения, до­зы и исходного состояния роженицы. Их больше у алкалоидов спорыньи, которые довольно ядовиты и обладают сложным и многосторонним действием. Это действие зависит от конкрет­ного алкалоида (их более 20) и дозы. Для акушерских целей предпочтительны те из алкалоидов, которые в малых дозах (применяют разные препараты в дозах порядка 0,2—0,5—1 мг внутрь и 0,1—0,2 мг п/к и в/м) проявляют активирующее дей­ствие на альфа-адрено- и серотониновые рецепторы миомет- рия. Именно через эти рецепторы осуществляется физиологи­ческое противодействие токолитическим эффектам, реализуе­мым через бета₂-адренорецепторы. При увеличении дозировок алкалоиды спорыньи начинают блокировать альфа-адрено- и серотониновые рецепторы (некоторые алкалоиды и их дигид- рированные производные такое действие оказывают сразу и находят применение в других областях фармакотерапии). Фар- макодинамические свойства спорыньи определяют и частные противопоказания к их применению: стенокардия, гипертони­ческая болезнь, расстройства кровообращения в конечностях и др. Механизм кровоостанавливающего действия препаратов лекарственных растений изучен плохо, действие их слабее, но не сопровождается побочными реакциями.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ОБМЕННЫЕ И ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

В этот большой раздел, объединяющий лекарственные средства разной природы и назначения, вошли лишь несколь­ко наиболее важных групп. К ним относятся гормональные препараты, гиполипидемические средства, витаминные препа­раты, стимуляторы кроветворения и восстановительных про­цессов в поврежденных тканях, плазмозамещающие и соле­вые растворы, препараты, влияющие на свертываемость кро­ви, средства коррекции иммунных реакций. Нестероидные противовоспалительные препараты рассмотрены в других главах учебника, и потому специальная глава не выделена. В силу очень большой специфики применения высокопрофес­сиональными онкологами-химиотерапевтами, авторы отказа­лись от подробного описания фармакологии противоопухоле­вых препаратов. Это специальная область фармакологии, тре­бующая глубоких знаний биохимии и онкологии, к тому же непрерывно пополняемая новыми средствами на основе но­вых подходов и идей. В учебнике дается лишь самое общее представление об этих препаратах.

Гормональные средства

Гормональные средства — вещества, полугенные из эндо­кринных желез животных, или их синтетигеские аналоги, ре­гулирующие обменные процессы, рост и регенерацию, а также воспроизводство и темпы старения организма.