АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АНТ/ЩИДНЫЕ СРЕДСТВА

Антациды являются слабыми щелочаш*, которые ело- собны непосредственно связывать и нейтрализовать НС1 же­лудочного сока. Эмпирическое применение щелочей насчи­тывает несколько тысячелетий (толченые кораллы, мрамор, мел). Современных антацидов много, различаются они по буферной активности (емкости), длительности действия, вя­жущим свойствам, способности образовывать в результате реакции с HCI защитный гель, наконец, по степени резорб­ции в ЖКТ и по стоимости. По способности всасываться ан­тациды делят на резорбирующиеся и нерезорбирующиеся.

Сравнительная характеристика антацидов и состав комбини­рованных Препаратов даны в табл. 78.

Резорбйрующиеся ант&циды. К ним относят натрия гидрокарбонат (соду) и кальция карбонат. Сода хорошо рас­творима, быстро распределяется в содержимом желудка и оказывает йочти мгновенный эффект, купируя изжогу и бо­ли. Это создает субъективное чувство высокой активности (в отличие от многих других препаратов) и надежности дей­ствия, особенно у тех, кто впервые сталкивается с необходи­мостью пользоваться антацидами. В результате взаимодей­ствия с HCI происходит быстрое и массивное образование С0₂, которое ведет к растягиванию желудка, отрыжке газом, ощущению тяжести в эпигастрии. Особенно неприятен фе­номен секреторной отдачи: вследствие раздражения слизи­стой углекислотой наступает вторая волна секреции НС1 и пепсина. Это возвращает больного в исходное состояние и требует либо терпения, либо повторного приема соды с по­стоянным увеличением дозы. Поэтому сода как лечебный антацид не применяется, но используется как средство «до­машней аптечки» в быту при изжоге. Лишь в небольших ко­личествах ее включают в комбинированные препараты, в которых используются более медленнодействующие антаци- ды без секреторной отдачи. Вследствие резорбции бикарбо- натного аниона при систематическом употреблении соды развивается алкалоз, при котором (как и при ацидозе) нару­шается течение обменных процессов, а при недостаточности почек возникает задержка жидкости и азотистых шлаков.

Кальция карбонат (по существу — мел) плохо растворя-. ется в содержимом желудка, действует медленнее и слабее¹ резорбируется. Постоянный прием препарата в сочетании с обычной у таких больных молочной диетой ведет к задерж­ке ионов кальция в организме с развитием «молочно-ще- лочного синдрома». При обильном употреблении молока этот синдром может возникать и на фоне систематического приема соды, но легче — при использовании кальция карбо­ната. Проявляется в гиперкальциемии, кальцификации сосу­дов и почек, образовании камней в лоханках и задержке' азота.

Нерезорбирующиеся антацнды. Комбинированные препараты. Они составляют основу длительной антацидной терапии и включают: магния окись, магния карбонат основ­ной, магния трисиликат, алюминия гидроокись, алюминия фосфат. В комбинированных препаратах, имеющих фирмен­ные названия, антациды сочетаются друг с другом с целью уменьшить возможные побочные реакции и с другими ком­понентами (гелеобразующими, вяжущими, спазмолитически­ми, холинолитиками). Следует иметь в виду, что абсолютно нерезорбирующихся антацидов нет, но препараты этой груп­пы всасываются медленно и плохо, в небольших количест­вах. При длительном приеме (месяцами, что часто бывает) катионы магния и алюминия все же поступают в кровь в ощутимых для обмена количествах. К тому же они обычно преципитируют в кишечнике, затрудняя всасывание важных элементов (фосфора, фтора и др.). Препараты магния ока­зывают послабляющий эффект, препараты алюминия — за­пирающий, поэтому их обычно комбинируют. При правиль­ном дозировании и прерывистом курсовом лечении препа­раты этой группы обычно хорошо переносятся и, если нет почечной недостаточности, редко вызывают неприятности. Способность образовывать в желудке защитный гель явля­ется бесспорным достоинством, которое широко рекламиру­ется фирмами. Однако это достоинство не следует преувели­чивать: исследования показали, что гель не фиксируется на слизистой и его цитозащитное действие сомнительно, к тому же его присутствие в желудке ограничивается 20—30 мину­тами. Гель способен сорбировать пепсин и НС1, желчные кислоты с их агрессивным действием на слизистую желудка. Полезной является способность препаратов на основе алю­миния активировать секрецию муциновыми клетками слизи и бикарбоната, а также усиление выхода местных гормонов защитного характера — простагландинов (см. далее).

Наиболее популярные препараты на основе нерезорби- рующихся антацидов приведены в табл. 78. Активность раз­ных антацидов принято сопоставлять по их буферной емкости (количество НС1 в мэкв, нейтрализуемое дозой антацида) в пробирке. Эти цифры дают общее представле­ние о «мощности» препарата, но мало соответствуют реаль­ным условиям действия антацидов в желудке, а оно зависит от лекарственной формы и многих других причин. Важное значение в характеристике препаратов имеет не столько бу­ферная емкость, сколько скорость ее исчерпания, т.е. дли­тельность нейтрализующего эффекта.

Натрия гидрокарбонат (натрия бикарбонат) действует практически мгновенно и не только нейтрализует свободную НС1 сока, но и поднимает рН «с перехлестом» до 6—7 и выше, что является дополнительным стимулом для волны секреции (феномен «отдачи»). При этом буферная емкость исчерпывается очень быстро — за 5—15 мин в зависимости от дозы (0,5—5,0 в порошке). Нейтрализующее действие слабо резорбирующихся и нерезорбирующихся антацидов наступает медленнее, что создает у больных впечатление их низкой эффективности этих препаратов, хотя именно они наиболее пригодны для систематического лечения. Чтобы ускорить снятие острых болей и изжоги, прием нерезорби­рующихся антацидов можно предварить питьем растворен­ного в ¹/₂ стакане воды небольшого (!) количества соды (0,2—0,3), если она не входит в комбинированный препарат.

Поскольку реальная буферная емкость антацидов в 7— 10 раз ниже расчетной, «классическое» требование нейтра­лизовать НС1 сока до рН 4—4,5 и стабильно удерживать его на таком уровне во время всего курса лечения невыполнимо, более того, в фазе желудочного пищеварения оно нежелате­льно, так как при этом пепсин необратимо инактивируется и выводится из процесса. К тому же прием пищи вызывает разведение сока и его большее или меньшее забуферение. Основное значение имеет нейтрализация НС1 в межпищева- рительком периоде.

Проверенная опытом логика лечения антаци- дами основывается на следующих положениях:

1. Для лечения язвенной болезни и выраженных гипер- ацидных состояний достаточно поднять и поддерживать в межпищеварительном (!) периоде рН сока на уровне 2,6—3 (при этом свободная НС! нейтрализована почти на 90% и отодвинут оптимум работы пепсина). Довольно сложные расчеты дозировок препаратов на основании определения величины и длительности секреции НС! у больного интерес­ны, полезны, но неисполнимы в реальной практике. Необ­ходимая корректировка доз производится эмпирически.

2. Время приема антацида определяется локализацией яз­вы и временем появления болей у данного пациента. При от­сутствии гипертонуса сфинктера привратника примерно поло­вина съеденного вместе с НС1 и пепсином покидает желудок через 20—25 мин; если антацид был принят до еды, то значи­тельная часть его уходит в двенадцатиперстную кишку вместе с пищей, а секреция НС1 продолжается и после полной эвакуа­ции пищевого комка. Длительность пребывания оставшегося антацида в желудке не превышает 40—60 мин. Наиболее об­щепринятой рекомендацией является прием антацида через 1 ч после еды и затем повторно через 2,5—3 ч после еды. Если первая доза действует в пределах 30—40 мин, то вторая — до 3 ч. Последний прием делают на ночь.

На основании собственного опыта больной может с бла­гословения врача несколько изменять схему. Например, при язве желудка нередко предпочитают прием препарата за 30—40 мин до еды (повторный прием спустя 2,5—3 ч после первого сохраняется), а при отставленных болях больной дуоденальной язвой - через 2—3 ч после еды с повторением через 3 ч. В любом случае перед сном прием необходим, но при ночных болях он может оказаться недостаточен и при просыпании ночью антацид принимают вновь. Общее число приемов по любой схеме составляет 6—8 в сутки. Многие клиницисты не без оснований считают, что при язвенной болезни антациды лучше применять в небольших дозах, но часто и без пропусков.

3. В результате разработки схем комплексной интенсив­ной терапии острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки и их внедрения в практику место антацидов в системе лечения изменилось. Монотерапия этими средствами проводится в основном при недоступности препаратов, входящих в комп­лексную схему, но главным образом в фазе перевода процес­са в ремиссию для «долечивания» и эпизодически — для про­филактики рецидивов при появлении «желудочного диском­форта» 2—4-недельными курсами. При необходимости лечить язвенную болезнь только антацидами (вынужденной) пред­почтение отдают жидким лекарственным формам (гели, сус­пензия) и в фазе обострения рекомендуют принимать антаци­ды каждые 1—2 ч малыми дозами в течение 2—4 недель, с по­следующим плавным снижением частоты приемов до 4—6 в сутки при средней длительности курса в 1,5 мес. Увлекаться длительным лечением антацидами не следует из-за опасности всасывания и накопления «нерезорбирующихся» препаратов и осложнений, особенно серьезных и вероятных при недоста­точности почек.

Рационально сочетание антацидов с ингибиторами сек­реции, что позволяет не только добиться более быстрых и надежных результатов, но и снизить дозы антацида. Эффек­тивность антацидов при дуоденальных язвах выше, чем при желудочных.

Показания к применению:

а) язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — наиболее характерное и частое показание;

б) гиперацидные состояния, которые не устраняются диетическими мерами, гиперацидные и нормоцидные гаст­риты;

в) эзофагиты, грыжа пищеводного отверстия диафраг­мы, рефлюкс-эзофагит (слабость сфинктера пищевода, веду­щая к забрасыванию кислого желудочного сока в пищевод с повреждением его слизистой).

Осложнения при легении антацидами. Наиболее частыми являются нарушения моторики кишечника — запоры при ис­пользовании антацидов на основе кальция и алюминия, по­носы от препаратов на основе магния. Сочетание или чере­дование таких препаратов позволяет в большинстве случаев сбалансировать это действие. При использовании кальция карбоната возможен феномен секреторной отдачи, алкалоз, задержка кальция с кальцификацией тканей и образованием камней в почках, развитие «молочно-щелочного синдрома», как правило, на фоне почечной недостаточности. В острой форме этот синдром может возникнуть уже через неделю от начала лечения (слабость, тошнота, рвота, головные боли, повышение в крови уровня кальция и креатинина). Появле­ние признаков этого синдрома требует прекращения приема кальция карбоната и перехода на антациды на основе алю­миния.

Препараты, содержащие гидроокиси магния и алюми­ния, ухудшают всасывание в кишечнике фосфора и фтора и усиливают выведение с мочой кальция. Последний сдвиг ве­дет к компенсаторному вымыванию кальция из костей, что при длительном приеме может вести к размягчению костей (остеомаляция) и патологическим переломам. Постепенная резорбция алюминия опасна еще в одном отношении: на фоне почечной недостаточности (а при приеме высоких доз длительно и без нее) алюминий отрицательно действует на ЦНС и вызывает энцефалопатию, способствует развитию паркинсонизма.

Антацидные препараты задерживают всасывание в же­лудке и кишечнике многих лекарств, сорбируя их и изме­няя рН сока, препараты на основе магния, алюминия, каль­ция образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклина- ми. Поэтому следует считать правилом, что различные лекарства, назначенные параллельно с антацидной терапией, нужно принимать с 2—3-часовым интервалом после приема антацида.

ИНГИБИТОРЫ СЕКРЕЦИИ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И ПЕПСИНОГЕНА

Эта большая, в основном новая группа препаратов зани­мает сегодня центральное место в лечении язвенной болез­ни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидного га­стрита и других заболеваний кислотно-пептидной природы (эзофагиты, болезнь Золлингера—Эллисона и др.). Ингиби­торы секреции желудочных желез различаются по механиз­му действия, эффективности и месту в комплексной терапии этих страданий. Чтобы понять эти различия, необходимо кратко рассмотреть сам механизм запуска секреции на кле­точном уровне и взаимоотношения клеток, вовлеченных в процесс. С практической точки зрения наиболее важной за­дачей является ингибирование секреции НС1 (ионов водоро­да), поскольку пепсин секретируется в виде неактивного профермента пепсиногена и переходит в активный фермент лишь в очень кислой среде.

Желудочный сок секретируется непрерывно (до 2—3 л в сут­ки), так же как и его компоненты. Эта базальная секреция НС1 и пепсиногена резко возрастает в пищеварительном периоде. Слизи­стая желудка содержит три основных типа секретирующих клеток: главные (вырабатывают пепсииоген), обкладочные, или париеталь­ные (выделяют ионы водорода), и слизистые, или мукоциты (сек- ретируют муцин и бикарбонат). Запуск секреции осуществляется через холинергические окончания вагуса и через довольно слож­ную внутриорганную регуляцию. Последняя включается тоже вагу- сом, но главным образом — в результате прямого механического и химическою раздражения пищей и других раздражений (снижение кислотности сока, заброс желчных кислот из дуоденум, другими гормональными и медиаторными стимулами). Эта очень важная регуляция включает: тучные клетки подслизистой, выделяющие ги- стамин (мастоциты), Г-клетки антрального отдела и двенадцати­перстной кишки, секретирующие гормон — гастрин. Последний че­рез местную сосудистую сеть поступает к главным, обкладочным клеткам и мастоцитам и является важнейшим химическим посред­ником секреции. Для всех перечисленных посредников в секрети­рующих желудочный сок клетках имеются свои специфические ре­цепторы, которые, собственно, и являются мишенями для фарма­кологического воздействия (рис. 21). Кроме того, в слизистой есть другое клетки, продуцирующие аутакоиды (серотонин, вещество Р, соматостатин, опиоидные пептиды, вазоинтестинальный гормон и др.). Их функция не вполне ясна, представляет специальный ин­терес и здесь рассматриваться не будет. Разумеется, в сложной ре-

Обозначения:® - главная клетка; © - обкладочная (париетальная) клетка; © - мукоцит (слизистая клетка);

М₃—ХР - холинорецепторы во всех клетках; ® - М₁—ХР — холинорецепто- ры в холинергических нейронах подслизистого сплетения вне синапса;

ГР —гастриновые рецепторы, взаимодействуют с гастрином, продуцируе­мым Г-клетками © антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки; га- стрин всасывается в местную сосудистую сеть и из нее поступает к секреторным клеткам;

Н₂—Р — гисгаминовые рецепторы, взаимодействуют с гистамином, секрети- руемым тучными клетками © в ответ на их стимуляцию ацетилхолином, гастри- ном и другими факторами;

К⁺/Н⁺-АТФ-аза — фермент «протонной помпы», обеспечивающей энергоза­висимую секрецию (по канальцам в слое слизи) ионов Н⁺ в обмен на всасыва­ние ионов К⁺ — общий конечный путь всех механизмов, стимулируюших выделе­ние HCI в желудочный сок;

© — местное образование простагландинов Е₂ и 1₂, оказывающих защитное действие на слизистую желудка: стимулируют продукцию мукоцитами © бикарбо­ната, нейтрализующего ионы Н⁺ в слое слизи и вырабатывающие саму защит­ную слизь; ПГ—Р — простагландиновые рецептуры.

гуляции они не являются лишними. Наконец, в слизистой имеется механизм запуска каскада арахидоновой кислоты с образованием простагландинов (ПГ Е₂ и ПГ 1₂) (см. рис. 22, с. 702). Для них в мембранах обкладочных клеток и в мастоцитах есть свои рецепто­ры. Функция простагландинов важна: они тормозят секрецию НС1, стимулируют секрецию мукоцитами защитной слизи и бикарбона­тов, расширяют сосуды подслизистой, улучшая кровоснабжение стенки желудка. Возможности фармакологического воздействия на секрецию компонентов желудочного сока будут рассмотрены в сле­дующем разделе главы.

Холкяолитические средства. Холинолитики группы атропина были первыми, которые успешно начали при­менять для торможения секреции желудочного сока при ги- перацидных гастритах и язвенной болезни. Сегодня их на­значают гораздо реже, главным образом в сочетании с анта- цидами. Они характеризуются следующими особенностями: действуют на начальном этапе нейрогенной секреции пепси­на (сильнее) и НС1, прямо не влияют на гастриновый и гис- таминовый механизмы секреции, снижают тонус желудка и удлиняют время пребывания в нем пищи и перехода ее в дуоденум, в терапевтических дозах при курсовом примене­нии дают многочисленные побочные эффекты (см. М-холи­нолитики)>; к холинолитикам быстро развивается привыка­ние, после чего они утрачивают лечебный эффект. Достоин­ством является доступность препаратов, хотя большинство веществ относится к группе А и отпускается по рецептам: настойка и экстракт белладонны, атропин, платифиллин, метацин и др. Некоторые комбинированные препараты («бекарбон», «белластезин», «беллалгил») продаются без ре­цептов.

Неселективные М-холинолитики применяют и для снятия часто сопутствующего гипертонуса пилорического отдела с за­держкой эвакуации пищи в дуоденум, спастическими болями.

Атропин и содержащие его препараты красавки мало­пригодны для купирования ночных болей из-за кратковремен­ности действия (0,5—2 ч). Для уменьшения секреции НС1 в пищеварительной фазе холинолитики выгоднее принимать за 15—20 мин до еды. Из традиционных препаратов предпочти­тельнее метацин, который не проникает через ГЭБ и мало влияет на аккомодацию. В целом же предпочтение сегодня от­дают пирензепину (гастроцепин, гастрил, гастропин и др.) с от­носительно избирательным действием на М^холинорецепто- ры — именно этот подтип холинорецепторов и опосредует вли­яние вагуса на секрецию. Селективность действия резко снижает вероятность побочных реакций, обусловленных блока­дой других подтипов М-холинорецепторов. Пирензепин имеет удачную фармакокинетику: всасывается 20—50% принятой до­зы, пик концентрации в крови примерно через 2 ч, Т_{0 5} в сред­нем 11 ч, выделяется почками в основном в неизменном виде. Эти особенности позволяют принимать препарат 2 раза в сутки, причем достаточно длительными курсами. В рекомендуемых дозах он снижает базальную и пищеварительную секрецию НС1 вдвое, ускоряет заживление язв, причем по частоте и срокам рубцевания, исчезновению воспалительной реакции слизистой монотерапия пирензепином результативнее, чем традицион­ное лечение язвенной болезни неселективными холинолити- ками, антацидами и диетой. Таким образом, введение в практику пирензепина в известной мере реабилитировало холинолитики как препараты лечения язвенной болезни, ги- перацидных состояний, гастритов и дуоденитов. В острой фазе заболевания препарат назначают в суточных дозах 50— 150 мг в 2—3 приема за 15—20 мин до еды курсом 3—4 не­дели. Имеются данные, что он может применяться в умень­шенных дозах длительно (до 6 мес.) с целью профилактики рецидивов, частота которых снижается в 3 раза. Препарат противопоказан при глаукоме, гипертрофии простаты, бере­менности и кормлении.

Н₂-аятнгистаминные средства. Высокая эффектив­ность их в лечении язвенной болезни и гиперацидных гаст­ритов определяется ключевой (наряду с гастрином) ролью пускового медиатора секреции НС1, а также высокой изби­рательностью действия препаратов именно на этот «желу­дочный» подтип рецепторов. Блокада обусловлена обрати­мой конкуренцией с гистамином за связь с Н₂-гистаминоре- цепторами. Препараты ингибируют секрецию НС1, вызываемую гистамином, гастрином (опосредованно, см. рис. 21), несколько слабее — холиномиметиками и стимуля­цией вагуса. На эти рецепторы не оказывают блокирующего действия давно известные Н^антигистаминные препараты (димедрол, супрастин и др.), и их назначение при язвенной болезни бесполезно.

Первым Н₂-антигистаминным препаратом широкого* применения был циметидин, однако сегодня он уступил мес­то препаратам И—III поколений — ранитидину ('зангпак, ра- нисан и др.), фамотидину (пепсидин, гастел и др.) и низати- дину (аксид). Другие Н₂-антигистамины в нашей стране при­меняются редко. В перспективе возможно появление препарата IV поколения — эротидина, у которого наряду с основной активностью удачно присутствует способность противодействовать разрушительному влиянию бактерий Н. pylori на слизистую (цитозащитный эффект), активиро­вать продукцию защитной слизи мукоцитами и стимулиро­вать процессы регенерации.

Биодоступность составляет для разных препаратов 50— 98% принятой дозы (наибольшая у низагпидина, наимень­шая у фамотидина), пик концентрации в крови — через 1—Зч. Подавление базальной и стимулированной секреции НС1 составляет 50—90% с повышением рН до 4—6. В такой же степени ингибируется продукция пепсиногена, а секреция слизи и бикарбонатов практически не меняется. Терапевти­ческие концентрации препаратов в крови удерживаются в течение 8—12 ч и дольше. Это позволяет назначать суточ­ную дозу в два приема (утром и вечером) или даже в один Гна ночь). С профилактической целью при «долечивании» сольного и для предупреждения рецидивов в дальнейшем препараты принимают один раз на ночь.

Язвы желудка поддаются лечению Н₂-аитигистаминами труднее, чем дуоденальные. В острой фазе (комплексная, интенсивная терапия) их принимают в среднем 4—6 недель. Боли заметно ослабляются через 4—5 дней и исчезают через 10—11 дней, при вовремя застигнутом заболевании умерен­ной тяжести — быстрее. Через 4 недели от начала лечения заживление дуоденальных язв отмечают в среднем (при эн­доскопии) у 60—80% больных, через 6—8 недель частота за­живления составляет 80—100%. Язвы желудка заживают медленнее. Поскольку до 50—60% дозы препаратов выделя­ются с мочой в неизменном виде, больным с почечной не­достаточностью пропорционально ее тяжести дозу уменьша­ют в 2—3 раза, а интервалы между приемами увеличивают до 1,5—2 суток.

Для применения при особо тяжелом течении язв и в других критических ситуациях ранитидин (зантак) выпуска­ют и в ампулах (50 мг в 2 мл). Вводят его внутривенно.

Показания к применению Н₂ -антигистаминных средств: