АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Кардиотонические средства (сердечные гликозиды)

Сердегные гликозиды — вещества растительного проис­хождения, которые оказывают высокоизбирательное тонизи­рующее действие на сердце; используются для лечения сердеч­ной недостаточности.

Растения, содержащие сердечные гликозиды, издавна применялись в народной медицине. Введение их в клиниче­скую практику связывают с именем английского врача, бо­таника и физиолога У. Уизеринга (1785 г.). В химическом отношении сердечные гликозиды являются эфирами сте­роидных силиконов с одним остатком специфического раститель­ного сахара (дигитоксоза, цимароза и др.) — гликоном. Аг- ликон определяет взаимодействие гликозида с его рецепто­ром в мембранах миофибрилл сердца и специфический эф­фект. Гликон также необходим: он способствует всасыванию гликозида, проникновению через биологические барьеры и, возможно, в толщу мембраны миокардиальных волокон.

Сердечные гликозиды, используемые в практике, и се­годня выделяются из растительного сырья. РТзвестно более 15 растений, которые содержат сердечные гликозиды и при­меняются или применялись в прошлом в клиниках. Однако гораздо важнее сегодня хорошо владеть немногими основ­ными, к тому же лучше изученными препаратами. К их чис­лу относятся:

— дигитоксин — основной гликозид листьев наперстян­ки пурпурной (Digitalis purpurea);

— дигоксин, целанид (изоланид) — гликозиды листьев на­перстянки шерстистой (Digitalis lanata);

— строфантин — гликозид семян африканского расте­ния строфанта (Strophantus К);

— коргликон — новогаленовый препарат из листьев май­ского ландыша (Convallaria majalis) — содержит сумму его гликозидов, основным из которых является конваллятоксин.

Содержание сердечных гликозидов в растительном сырье ко­леблется в широких пределах в зависимости от условий произра­стания и сбора, сушки и т.п. Кроме того, препараты гликозидов постепенно теряют свою активность, особенно при неправильном и длительном хранении. Поэтому периодически производится опре­деление активности лекарственных растений и препаратов, содер­жащих сердечные гликозиды. Биологическая стандартизация пре­паратов осуществляется в соответствии с ГФ X на лягушках или кошках (редко). Сущность метода состоит в определении наимень­шей дозы препарата, вызывающей остановку сердца. Активность испытуемого препарата сравнивается со стандартом и выражается соответственно в лягушачьих или кошачьих единицах действия (сокращенно ЛЕД или КЕД). Например, 1 г дигитоксина содержит 8000—10000 ЛЕД (или 1911-2271 КЕД), 1г строфантина - 43000-58000 ЛЕД (или 5800-7100 КЕД).

Гликозиды оказывают на сердце:

1) положительное инотропное («систолигеское») дейст­вие — усиление и укорочение систолы, увеличение ударного и минутного объемов, уменьшение количества остаточной крови в полостях сердца;

2) положительное тонотропное действие — повышение тонуса миокарда, уменьшение размеров дилатированного (расширенного) сердца, также играют роль «систолическо­го» эффекта, обеспечивают более полное изгнание крови из желудочков;

3) отрицательное хронотропное («диастолигеское») дей­ствие — урежение частоты сердечных сокращений, удлине­ние диастолы, что увеличивает интервалы отдыха и эффек­тивного питания больного сердца;

4) отрицательное дромотропное действие — замедление проводимости в неспецифической (проводящей) ткани серд­ца, в основном в атриовентрикулярном узле;

5) положительное батмотропное действие — повышение возбудимости волокон Пуркинье в ответ на нервные и гумо­ральные влияния, способствующее возникновению желудоч­ковых аритмий, — рассматривается как побочный и опасный эффект.

Первые три вида активности лежат в основе терапевти­ческого действия сердечных гликозидов, причем положи­тельный инотропный эффект является определяющим.

Механизм действия сердегных гликозидов описывает так называемая унитарная гипотеза. Состоит она в следую­щем. В основе развития всех патофизиологических проявле­ний сердечной недостаточности (гипоксия тканей, одышка, отеки, снижение переносимости физической нагрузки и т. д.) лежит ослабление сократительной функции миокарда и уменьшение сердечного выброса. В больном сердце нарушен процесс сопряжения возбуждения/сокращения. Вхождение ионов Са из внеклеточной среды внутрь волокна в фазу воз­буждения мембраны идет в замедленном темпе, требуется больше времени, чтобы «затравочная» концентрация Са внут­ри волокна достигла необходимой величины. Соответственно медленнее освобождаются из саркоплазматического ретику- лума депонированные там ионы Са, их пиковая концентрация в области миофибрилл нарастает постепенно и не достигает своевременно необходимого уровня, инициирующего энер­гичное и согласованное сокращение мышцы. Сокращение ста­новится вялым, неполным, растянутым во времени.

Сердечные гликозиды связываются со своими рецепто­рами в мембране мышечного волокна. Согласно унитарной ги­потезе, таким рецептором является Иа⁺/К⁺-АТФ-аза мембра­ны, осуществляющая выведение ионов Na из клетки в фа­зу расслабления. В результате связывания с гликозидом АТФ-аза частично ингибируется, в цитозоле создается неко­торый «фоновый» избыток ионов Na против обычного, со­держание ионов К⁺ снижается. На таком фоне уменьшается выведение ионов Са⁺⁺ посредством Na⁺/Ca⁺⁺ обменного ме­ханизма в фазу расслабления. В следующую фазу возбужде­ния ионы Са⁺⁺ быстрее достигают нужных концентраций в зоне сократимого белка. Скорость, согласованность и сила сокращения волокон миокарда возрастает, приближаясь к нормальным величинам (положительный инотропный эф­фект), более продуктивно используется энергия АТФ. Нор­мализация содержания ионов Са⁺⁺ в фазе диастолы способ­ствует поддержанию тонуса сердечной мышцы {положитель­ный тонотропный эффект), сниженного при сердечной не­достаточности.

Первичное положительное действие сердечных гликози­дов на функции миокарда реализуется в виде увеличения скорости развития напряжения миокарда, величины и ско­рости нарастания силы сокращений, возрастания ударного объема (УО). Укорачиваются все фазы систолы, уменьшает­ся количество остаточной крови в полостях желудочков, ее давление, уменьшается дилатация сердца, увеличивается диастола (рис. 19).

Существенному удлинению диастолы и урежению ритма сердечных сокращений {отрицательный хронотропный эф­фект) способствует рефлекторная активация парасимпати­ческих (вагусных) влияний на синусный узел (водитель рит­ма), в основе этого действия лежит прежде всего положи­тельный инотропный эффект сердечных гликозидов. Во время усиленного систолического сокращения толчком кро-

Рис. 19. Изменения систолы и диастолы под влиянием сердечных гликозидов

ви активируются барорецепторы дуги аорты и каротидного клубочка, а также прессорецепторы миокарда, реагирующие на сильное сокращение желудочков. Раздражение этих ре­цепторов по афферентным проводникам приводит к актива­ции ядер вагуса и усилению тормозной вагусной импульса- ции, приводящей к снижению возбудимости и автоматизма синусного узла и урежению частоты сокращений сердца. Кроме того, гликозиды наперстянки хорошо проникают в ЦНС и могут непосредственно в небольшой степени активи­ровать центры вагуса; отрицательный хронотропный эффект у них выражен сильнее, чем у гликозидов ландыша и стро­фанта. Немаловажно также и то, что по мере ослабления сердечной недостаточности и нормализации гемодинами­ки постепенно устраняется избыточная симпатическая им- пульсация на сердце, приводящая к тахикардии, возникаю­щей у больных рефлекторно, как один из компенсаторных механизмов, поддерживающих минутный объем кровообра­щения.

Таким образом, под влиянием сердечных гликозидов диастола становится более длительной, что создает благо­приятные условия для отдыха и питания миокарда (это про­исходит только во время диастолы). Улучшение кровотока в органах приводит к устранению гипоксии тканей, уменьше­нию одышки, снижению до близкой к норме массы цирку­лирующей крови, застойных явлений, увеличению диуреза, нормализации веса больных — вся цепь патологических рас­стройств гемодинамики, характерных для сердечной недо­статочности, и связанных с ними нарушений в работе орга­нов последовательно «раскручивается» в обратную сторону.

В начале терапии гликозидами замедление проводимости в атриовентрикулярном узле (отрицательный дромотропный эффект) в основном обусловлено повышением тонуса вагуса. Оно более выражено при применении препаратов наперстянки (дигитоксин, дигоксин). По мере продолжения терапии преоб­ладающей причиной замедления проводимости становятся местные изменения электролитного баланса, вызванные гли­козидами (такое замедление проводимости уже не снимается атропином). Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов используется для лечения предсердных тахикардии и тахиаритмий (мерцательной аритмии) с целью воспрепятство­вать переходу этих расстройств на желудочки.

Фармакокинетика сердегньгх гликозидов. Особенно­сти фармакокинетики этих средств исключительно важны и определяют тактику применения препаратов (табл. 73).

Клинико-фармакологигеская классификация сердегных гли­козидов основывается на их фармакокинетике:

1) препараты с быстрым, относительно коротким дейст­вием и малой склонностью к кумуляции — строфантин, кор- гликон;

2) гликозиды со средней скоростью наступления эффек­та, средней продолжительностью действия и умеренно выра­женной склонностью к кумуляции — дигоксин, целанид (изо- ланид);

3) гликозиды с медленным развитием эффекта, длитель­ным действием и высокой способностью к кумуляции — ди- гитоксин.

Гликозиды наперстянки предпочитают использовать при лечении хронической сердечной недостаточности, гликозиды строфанта и ландыша — острой.

Лечение сердечными гликозидами начинают в больнич­ных условиях. Врач-кардиолог подбирает наиболее подходя­щие препараты для начала терапии и поддержания достиг­нутого эффекта в дальнейшем, определяет индивидуальные дозы препарата и режим приема. Принимается во внимание состояние больного, причины и степень сердечной недоста­точности или иной патологии, необходимость комбинирова­ния с другими средствами (мочегонными и пр.). Ориенти­ром для выбора препарата и определения режима приема являются, в частности, временные характеристики действия гликозидов (табл. 74).

При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)