АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория четырёхстадийного канцерогенеза

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция — вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза — в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон(стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза — опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.

65. Типы роста опухолей

В зависимости от характера взаимодействия растущей опухоли с элементами окружающей ткани:

экспансивный рост — опухоль растет «сама из себя», раздвигая окружающие ткани, ткани на границе с опухолью атрофируются, происходит коллапс стромы — формируется псевдокапсула;

инфильтрирующий (инвазивный, деструирующий) рост — клетки опухоли врастают в окружающие ткани, разрушая их;

аппозиционный рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации клеток окружающей ткани в опухолевые.

В зависимости от отношения к просвету полого органа:

экзофитный рост — экспансивный рост опухоли в просвет полого органа, опухоль закрывает часть просвета органа, соединяясь с его стенкой ножкой;

эндофитный рост — инфильтрирующий рост опухоли вглубь стенки органа.

В зависимости от числа очагов возникновения опухоли:

уницентрический рост — опухоль растет из одного очага;

мультицентрический рост — рост опухоли из двух и более очагов.

инициация,промоция-см.предыдущий вопрос –теория 4стадийного канцерогенеза

66. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ.

Основные отличия:

1) для злокачественных опухолей характерен и клеточный и

тканевой атипизм, для доброкачественных только тканевой.

2) извращение обмена веществ имеется только у злока-

чественных опухолей.

3) злокачественные опухоли не имеют капсулы, доброка-

чественные, как правило, ее имеют.

4) злокачественные опухоли обладают как правило ин

фильтрирующим ростом, они прорастают в окружающие ткани. У

доброкачественных - рост оттесняющий, раздвигающий.

5) метастазирование свойственно злокачественным опухо-

лям.

6) кахексии отмечаются, как правило, при злокачествен-

ных опухолях.

_Предрак. - патологическое состояние, характеризующееся

длительным существованием атрофических, дистрофичесих и про-

лиферативных процессов, которые предшествует злокачественной

опухоли и в большом числе случаев с наростающей вероятностью

в нее переходит.

Выделяют облигатные формы перехода в злокачественные -

пигментная ксеродерма и дерматоз Боуэна; и факультативные

формы - необязательного перехода.

Часто предраки сочетаются с длительно текущей воспали-

тельной пролиферацией, причем сопровождающаяся атрофией и

дистрофией. В части случаев предрак связан с длительным су-

ществованием в организме очагов разрастания клеток, явлений

клеточного и тканевого атипизма.

Принципиальной особенностью злокачественных опухолей

является их способность к метастазированию, т.е. к отрыву от

опухолевой ткани отдельных клеток, переносу их в другие ор-

ганы с последующим развитием на этом месте аналогичного но-

вообразования. Признаются следующие пути метастазирования:

гематогенный, лимфогенный и тканевой - по межтканевым прост-

ранствам или от одной из соприкасающихся тканей к другой.

Наиболее часто имеет место лимфогенный путь, причем в

регионарных лимфоузлах метастазы появляются очень рано.

Процесс метастазирования в определенной степени связан

с механическими факторами, поскольку сосудистые стенки сос-

тоят из опухолевых клеток, слабость сцепления между опухоле-

выми клетками, наличие рыхлой стромы у опухолей. Однако, в

большей степени, метастазирование - активный процесс. Это

доказывается наличием латентного периода, избирательностью

локализации.

Источником метастаза может стать небольшое число опухо-

левых клеток, способный избежать иммунный контроль. Это, по-

видимому, связано с близкими антигенными характеристиками

антигенов опухоли и нормальных клеток в органах, где разви-

ваются метастазы.

Важной особенностью злокачественной опухоли является

развитие крайнего истощения больного. Поскольку, чаще всего

кахексию вызывают опухоли эпителиальных тканей, и ее называ-

ют раковой кахексией. Исхудание отмечается при многих опухо-

лях, но раковая кахексия - это та степень истощения, от ко-

торой больной погибает.

В патогенезе кахексии имеют значение нарушения д5ея-

тельности пищеварительных желез, процессов всасывания, нали-

чие интенсивных болей, сопровождающихся снижением аппетита,

отвращению к ряду пищевых продуктов, например, к мясным.

Основные механизмы развития кахексии следующие: быстро-

ростущая опухоль и "перехватывае" у тканей предшественнкиков

пиримединовых нуклеотидов, вовлекая их в образование собс-

твенных нуклеиновых кислот; опухоли, ткакже, можно назвать

"ловушками" аминокислот, в том числе, незаменимых, что ведет

к снижению белкового синтеза в других тканях. Опухоли конку-

рируют с неизмененными тканями за ряд ветаминов, глюкозу и

другие субстраты, поглощая их намного интенсивнее.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 543 | Нарушение авторских прав