АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Возможные направления коррекции основных патофизиологических аспектов системного воспаления при сепсисе

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) относится к провоспалительным цитокинам и вызывает выход из костного мозга нейтрофилов с нормальной фагоцитарной активностью. Попытка усилить неспецифический иммунитет и эффективность антибиотиков за счет увеличения количества лейкоцитов при помощи рекомбинантного человеческого G-CSF (филграстим) взрослым пациентам не повлияло на 28-суточную летальность.

Связывание и нейтрализация компонентов клеточной стенки бактерий модулирует ответ организма на инфекцию. Использование моноклональных антител Е5 у 847 пациентов с грам-негативным сепсисом в 53 клиниках США продемонстрировало отсутствие влияния на летальность. Исследование, в котором применяли человеческие моноклональные антитела к общему антигену энтеробактерий также не выявило снижения летальности.

Пентоксифиллин ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание внутриклеточного ц-АМФ. В результате снижается синтез цитокинов, особенно TNF-α. Европейское исследование, проведенное у 100 новорожденных детей, продемонстрировало снижение летальности в группе получавших пентоксифиллин 5 мг/кг/час, в течение 6 часов, 6 дней.

Кортикостероиды инактивируют ядерный фактор NF-κB путем активации его ингибитора и, таким образом, блокируют синтез TNF и NO-синтетазы; снижают активацию комплемента, ингибируют адгезию и агрегацию лейкоцитов. Исследования, посвященные использованию «малых» доз кортикостероидов (гидрокортизон – 300 мг/ сутки, в течение 5-10 дней), показали, что применение кортикостероидов позволяет уменьшить дозу вазопрессоров и добиться более ранней стабилизации гемодинамики у пациентов с септическим шоком.

Антагонист рецептора к IL-1 уменьшает лактат-ацидоз и степень гемодинамических нарушений, приводя к повышению выживаемости в моделях сепсиса у крыс. Исследование по применению рекомбинантного человеческого антагониста рецептора к IL-1, проведенное у 696 пациентов в 91 клинике США и Европы, не продемонстрировало снижения летальности, по сравнению с плацебо.

Агенты, препятствующие взаимодействию TNF-α с его рецепторами, приводят к снижению синтеза следующих медиаторов воспалительного каскада, таких как IL-1 и IL-6 и, гипотетически, должны приводить к увеличению выживаемости (за счет уменьшения патофизиологического повреждения тканей). В исследовании моноклональных мышиных антител к TNF-α, проведенном у 1879 пациентов в 105 клиниках США и Канады было показано отсутствие достоверных различий в 28-суточной летальности между пациентами, получавшими антитела и получавшими плацебо. Исследование, посвященное растворимому рецептору к TNF-α (р 55), было проведено у 498 пациентов в 44 клиниках США и Европы и также не выявило снижения летальности по сравнению с плацебо.

Фактор активации тромбоцитов (PAF) – фосфолипид, который продуцируют макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные клетки и тромбоциты. Усиливает действие цитокинов на эндотелий и вызывает гипотензию. Теоретически оправдано применение антагониста рецептора к PAF при тяжелом грам-негативном сепсисе. Клиническое испытание, проведенное по этому поводу у 600 пациентов, получавших антагонист рецептора к PAF в течение 4 дней, не продемонстрировало каких-либо изменений в летальности по сравнению с контрольной группой.

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты, особенно простагландины и тромбоксаны, приводят к повреждению органов-мишеней в ходе развития системного воспалительного ответа. Ингибиторы циклооксигеназы – индометацин и ибупрофен способствуют подавлению синтеза этих компонентов воспалительного каскада и увеличению выживаемости животных. Применение ибупрофена у 455 септических больных позволило снизить уровни тромбоксана и простациклина; уменьшить гипертермию, тахикардию, лактат-ацидоз. Применение ибупрофена у этих пациентов не предотвращало развития септического шока и респираторного дистресс-синдрома, не влияло на выживаемость. Мета-анализ 18 клинических исследований по использованию нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии сепсиса, включивший в себя 6429 пациентов, также продемонстрировал улучшение некоторых витальных показателей без значимых изменений в летальности.

Кетоконазол ингибирует синтез тромбоксана и может предотвращать развитие респираторного дистресс-синдрома у септических больных. Однако исследование, проведенное у 234 пациентов, не продемонстрировало влияния кетоконазола на параметры проводимой ИВЛ и летальность.

Применение при сепсисе антитромбина III преследует две цели: антикоагулянтное действие и противовоспалительный эффект. Противовоспалительное действие антитромбина достигается за счет снижения взаимодействия между лейкоцитами и эндотелием, уменьшения капиллярной проницаемости. Исследование, в котором 2314 пациентов с тяжелым сепсисом получали антитромбин III, не продемонстрировало снижения 28-суточной летальности.

Иммуноглобулины выполняют одну из ключевых функций в процессах воспаления, нейтрализуя возбудителей инфекции и являясь связующим звеном между различными типами клеток. Иммуноглобулины (в первую очередь классов M и G) осуществляют опсонизацию инфекционных агентов и облегчают их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами. Повышают бактерицидную активность фагоцитов и способствуют комплемент-опосредованному лизису возбудителей. Увеличивают клиренс бактериальных экзо- и эндотоксинов. Снижают гиперсекрецию провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6), нейтрализуют активированные компоненты комплемента С3 b и C4b.

Результаты мета-анализа клинических исследований, проведенного Кохрейновской группой, показали, что использование внутривенного иммуноглобулина (содержит только Ig G) в качестве иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и септического шока снижает летальность (относительный риск = 0,73). Еще более эффективным является применение обогащенного иммуноглобулина – препарат «пентаглобин», содержащего все важнейшие классы иммуноглобулинов: Ig G, Ig M, Ig A. Относительный риск снижается до 0,48 – уровень доказательности I. Этот факт свидетельствует о том, что обогащенный иммуноглобулин вдвое уменьшает летальность больных сепсисом. Наилучшие результаты были получены у пациентов с тяжелым сепсисом (APACHE II – 20-25 баллов) и в раннюю фазу септического шока («теплый шок») – уровень доказательности III. Обычный режим дозирования пентаглобина: 5 мл/кг массы тела в течение трех дней подряд, со скоростью 28 мл/час.

Обогащенный иммуноглобулин (пентаглобин) содержит: Ig G – 76%, Ig M – 12%, Ig A – 12%. Его более высокая, по сравнению с обычным иммуноглобулином, активность связана, прежде всего, с наличием Ig M. Ig M имеет пентамерную структуру и, по своим способностям к опсонизации, нейтрализации токсинов, активации и регулированию системы комплемента, в тысячи раз превосходит Ig G.

В клинических исследованиях доказана эффективность обогащенного иммуноглобулина при нейтропении, иммунологической анергии, неонатальном сепсисе, в предотвращении полинейропатии критических состояний.

Исследования по изучению новых препаратов, эффективных в моделях сепсиса на животных, внушают определенный оптимизм. Интерферон-γ способен восстанавливать экспрессию макрофагами HLA-DR и продукцию TNF-α.

Применение антител против активированного комплемента (С5а) снижает частоту бактеремии, предотвращает апоптоз и увеличивает выживаемость.

Использование антител к фактору, угнетающему миграцию макрофагов (ФУМ), защищает крыс от перитонита.

Окись азота (NO) – эндогенный вазодилятатор, синтезируемый NO-синтетазой из L-аргинина. Его гиперпродукция вызывает гипотензию и депрессию миокарда при септическом шоке, а применение ингибиторов (N-метил-L-аргинин) восстанавливает артериальное давление.

В процессе активации и дегрануляции нейтрофилов образуется большое количество свободных радикалов, вызывающих тканевое повреждение при системном воспалении. Изучаются возможности эндогенных антиоксидантов (каталазы и супероксиддисмутазы) нейтрализовать свободные радикалы при сепсисе.

В сводной таблице представлены результаты исследований эффективности иммунокоррегирующей терапии сепсиса (категории доказательств A, B, C):

Таблица 2

Дата добавления: 2015-11-26 | Просмотры: 625 | Нарушение авторских прав