АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Синдром Прадера-Вилли

СПВ впервые описан в 1956 г. Встречается с частотой 1:10-20 тыс. Как правило, возникает спорадически, хотя известны семейные формы.

Основные признаки: черепно-лицевой дисморфизм (долихоцефалия, миндалевидный разрез глазных щелей, гипертелоризм, эпикант, микрогнатия, «рыбий рот», высокое нёбо, диспластичные ушные раковины, акромикрия, нарушения дерматоглифики), низкий рост, ожирение, мышечная гипотония, гипогонадизм, гипопигментация, задержка умственного развития.

Продолжительность жизни больных не превышает 25-30 лет.

Этиология и механизмы патогенеза СПВ и «альтернативного» ему по генетической природе СА были изучены в последние годы. Выделены три генетические причины СПВ

Первая (основная) причина - это делеция критического района отцовской хромосомы 15 (15q11.2-q13) - 95% случаев генного импринтинга. Столь высокая частота этой мутации обусловлена мейотической нестабильностью указанного хромосомного района. Показано: делеции (как и в случае СА) могут возникать в гаметогенезе в результате внутриили межхромосомных перестроек. Причем внутрихромосомные делеции происходят путем образования большой петли, имеющей 3-4 млн н.п.

Рассмотрим молекулярную организацию критического района хромосомы 15. На рис. 76 приведена молекулярная структура этого критического района хромосомы 15.

На рис. 76 обозначены два кластера точек разрывов при делециях, картированных проксимальнее гена ZNF127, локализованного в этом критическом районе.

Здесь же расположены три белок-кодирующих гена (NDN, MAGEL2, SNRPN) и 7 генов, кодирущих нетранслируемые РНК (ZNF127AS, PAR5, PARSN, IPW, PAAR1, C15orf2, PWCR1), - все гены в этих локусах при СПВ экспрессируются моноаллельно на отцовской хромосоме. Для трех из указанных генов (гены NDN, ZNF127, SNRPN) показана тканеспецифическая экспрессия в нейронах головного мозга.

Неимпринтированная область хромосомы 15 находится в дистальной части критического района 15q11.2-q13. Она включает несколько биаллельно функционирующих генов, в том числе локус Р (отвечает за пигментацию кожи и глаз), гены GABRB3, GABRA3 и GABRG3 (кодируют субъединицы рецептора гамма-аминомасляной кислоты, или ГАМК-А), и ген HERC2. Последний ген филогенетически относится к самым древним генам: он считается родоначальником семейства END-псевдогенов, возникшего в результате нескольких последовательных дупликаций. Считается, что END-псевдогены способствуют процессам гомологической рекомбинации и неравного кроссинговера между повторяющимися последовательностями ДНК в критическом районе 15q11.2-q13 (см. главу 3).

К первопричинам СПВ, обусловливающим только 5% случаев генного импринтинга, относятся: инвертированная дупликация (тетрасомия), простая дупликация (трисомия), несбалансированная транслокация (моносомия), а также сбалансированная транслокация и инверсия критического района отцовской хромосомы 15 (15q11.2-q13).

Вторая причина СПВ - это ОРД по материнской хромосоме 15, обусловливающая 25% случаев болезни (см. выше).

• Третья причина СПВ - это ошибки импринтинга (см. выше). Генами-кандидатами СПВ являются следующие. Ген SNURF-SNRPN - состоит из 10 экзонов и имеет необычную бицистронную структуру. Его мРНК-транскрипт содержит две неперекрывающиеся рамки считывания для двух разных белков: первый белок SNURF (по-видимому, участвует в регуляции экспрессии импринтированных генов на отцовской хромосоме), второй белок N или SmN (является компонентом малых ядерных рибонуклеопротеинов - мяРНП). Анализ экспрессии двойного транскрипта гена SNURF-SNRPN показал его присутствие во всех тканях. Кроме двойного транскрипта, в мышечной и почечной тканях была обнаружена укороченная мРНК, соответствующая 1-34 экзонам этого гена.

Рис. 76. Молекулярная структура критического хромосомного района 15q11.2- q13 (по Genomic Imprinting, 1997):

а - генетическая карта критического района 15(q11-q13), в которой положение генов обозначено кружками, точки разрывов хромосомы (при стандартных делециях) обозначены зигзагами; транскрипция отцовского (Р) и материнского (М) аллелей обозначена знаками: «+» - экспрессируется, «-» - не экспрессируется; б - характер аллельного метилирования локусов критического района 15 (q11-q13).

Экзоны генов показаны прямоугольниками, сайты инициации транскрипции каждого гена - стрелками. ЦИ имеет два альтернативных сайта инициации транскрипции. Отсутствие метилирования показано незакрашенными прямоугольниками, наличие метилирования - закрашенными прямоугольниками

• ZNF127 - в составе этого гена выделены две формы: собственно ZNF127 и антисенс ZNF127AS; обе формы транскрибируются в противоположных направлениях только на отцовской хромосоме. Ген содержит ряд мотивов типа «цинковые пальцы«(см. главу 8). Экспрессия гена ZNF127 показана во всех тканях с максимумом проявления в семенниках. Высокий уровень транскрипта ZNF127AS также показан в тканях мозга и легких; в других тканях его почти нет. Предполагается, что потеря экспрессии этих генов в ряде тканей организма обусловливает развитие таких симптомов, как бесплодие, гипогонадизм, неврологические и психические расстройства, ожирение.

• NDN - некдиновый ген. Он не содержит интронов и кодирует белок, угнетающий рост нейронов (подобно белку RBI при ретинобластоме, являющемуся супрессором опухолевого роста). Данный белок тормозит переход G₁-cтадии клеточного цикла в стадию S. При этом некдин максимально экспрессируется в нейронах гипоталамуса, контролирующего процессы развития ожирения и гипогонадизма у больных.

• Локус Р - располагается в дистальной части критического района хромосомы 15, экспрессируется биаллельно, контролирует пигментацию кожи и радужки глаз. Потеря двух аллелей локуса Р ведет к альбинизму и гипопигментации кожи (у гетерозигот).

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 447 | Нарушение авторских прав