АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Синдром Беквитта-Видемана

Синдром Беквитта-Видемана (СБВ) относится к распространенным наследственным заболеваниям с частотой в популяции 1:10- 12 тыс. Тип наследования болезни аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью.

Примерно 15% всех случаев СБВ расцениваются как семейные формы.

Основные клинические признаки СБВ: гигантизм (масса тела при рождении свыше 3900 г), черепно-лицевой дисморфизм (долихоцефалия, гипоплазия верхней челюсти и средней трети лица, прогнатизм, макроглоссия, вертикальные насечки на мочках и небольшие полулунные ямочки на задней поверхности завитков ушных раковин), гемангиомы на лбу, пигментные пятна на коже затылка и лица, пупочная грыжа. У всех больных наблюдается вицеромегалия внутренних органов или увеличение размеров гонад, надпочечников, печени, поджелудочной железы, предстательной железы, почек и селезенки. Предполагается, что вицеромегалия связана с сохранением паракринной и эндокринной функций частью эмбриональных клеток на пренатальном и постнатальном этапах онтогенеза. У 15% больных с СБВ выявляется УО. У многих больных наблюдается повышенная предрасположенность к развитию онкогенных заболеваний, например частота нефробластомы достигает 59%, карциномы надпочечников - 15%, гепатобластомы - 2%.

Важный диагностический признак - гемигипертрофия, наблюдаемая в 12,5% случаев СБВ, а у больных с опухолями этот признак проявляется в каждом втором случае.

Критической областью для СБВ является терминальная часть короткого плеча хромосомы 11 (11р15.5). В этой области расположен кластер импринтированных генов, перемешанных с неимпринтированными генами (рис. 77).

Критическая область включает в левой части (по отношению к центромере) 6 генов и ограничена геном NAP2; в правой части - 7 генов и ограничена геном L 23.

Кластер генов критической области хромосомы 11(11р15.5) начинается с первого гена - NAP2, биаллельно экспрессирующегося в эмбриональных и зрелых тканях.

Второй ген - IPL/TSSC3 - преимущественно экспрессируется с материнского аллеля и ограниченно - с отцовского аллеля; наиболее активен в плаценте, легких, миокарде, печени, поджелудочной железе и почках. В клетках мозга взрослых людей и лимфоцитах крови он экспрессируется биаллельно. При развитии опухолей головного мозга ген IPL/TSSC3, по-видимому, выполняет роль гена-супрессора материнского аллеля.

Третий ген - IMPTI/TSSC5 - кодирует белок мембранного переносчика, контролирующего полиспецифический транспорт и множественную лекарственную устойчивость.

Рис. 77. Схема молекулярной организации критической области 11р15.5 (по Немцовой М.В. и Залетаеву Д.В., 2004)

Кроме того, точковые мутации этого гена и потеря его материнской копии были идентифицированы при раке грудной железы, нефробластоме и рабдомиосаркоме.

С антисмысловой цепи ДНК транскрибируется другой ген этого локуса - ген IMPTI-AS, имеющий множество сайтов инициации транскрипции, но экспрессирующий только два транскрипта. Считается, что этот ген не транслируется и поэтому не относится к импринтированным генам.

Четвертый ген - CDKN1C - также известен как ген р57К1Р2. Он кодирует ингибитор циклинзависимой киназы, относящийся к CIP-зависимым регуляторам клеточного цикла. Его гиперэкспрессия останавливает клеточный цикл в предсинтетической стадии.

В гене обнаружены точковые мутации, в связи с чем он считается реальным геном-кандидатом синдрома СБВ. Мутации гена р57 KIP

встречаются в 40% семейных и 5% спорадических случаев СВБ. В самом гене суммарная частота мутаций составляет 10-15%.

В клетках таких опухолей, как карцинома надпочечников, нефробластома и рабдомиосаркома, выявляется гиперэкспрессия гена р57 KIP с материнского аллеля.

Роль пятого гена - KvLQT1 - в этиологии СБВ точно не определена, однако считается, что он участвует в процессе импринтинга при этом заболевании. Данный ген кодирует белок, формирующий заслонку калиевых каналов. Он экспрессируется биаллельно только в сердечной мышце; его точковые мутации сопровождаются доминантно наследуемым дефектом проводимости сердечной мышцы или LQT-синдромом (удлиненный Q-Т-интервал и желудочковая аритмия), а также аутосомно-рецессивным синдромом Джервила-Ланге-Нильсона, сочетающимся с аналогичными нарушениями проводимости миокарда и глухотой. Ген этого синдрома (KvLQT1) экспрессируется с материнского аллеля и обнаруживается в большинстве тканей организма, но он почти не экспрессируется в мозге и скелетных мышцах. В интроне гена KvLQT1 обнаружен ген LIT1 (см. ситуацию «ген в гене», глава 1), транскрибирующийся с антисмысловой цепи, но только с отцовской хромосомы.

При СБВ установлена биаллельная экспрессия этого гена, тогда как при нефробластоме наблюдается лишь моноаллельная его экспрессия.

Шестой ген TSSC4 и восьмой ген TSSC6 не относятся к импринтированным генам СБВ, но они кодируют белки с опухоль-подавляющей функцией, например белки с предполагаемой опухоль-подавляющей функцией в случае рабдомиосаркомы. Между этими генами расположен седьмой ген - ТАРА1 (CD81), кодирующий интегральный мембранный белок, обнаруженный в разных типах клеток. Этот ген участвует в развитии на ранних этапах Т-лимфоцитов. Он экспрессируется только с материнской хромосомы.

Девятый ген - ASL2, также экспрессирующийся с материнского аллеля. Его белковый продукт является фактором транскрипции, содержащим мотив: спираль-петля-спираль (см. главу 8). Этот белок участвует в развитии трофоэктодермы.

Десятый ген - INS (ген инсулина) имеет биаллельную экспрессию, а находящийся рядом с ним инсулиноподобный фактор роста IGF2 кодирует фетальный фактор роста.

Одиннадцатый ген или IGF2-фактор экспрессируется только с отцовского аллеля, может быть митогеном для всех типов клеток, но у человека он специфически модулирует рост и дифференцировку мышечных клеток. Нарушение экспрессии IGF2 обусловливает органомегалию при СВБ. Биаллельную экспрессию IGF2 обнаруживают в нефробластомах, карциномах коры надпочечников, рабдомиосаркомах, других эмбриональных опухолях, встречающихся при СБВ.

Двенадцатый ген Н19 кодирует нетранслируемую РНК с неустановленной функцией. Этот ген тесно сцеплен с предыдущим геном IGF2; их экспрессия регулируется общим энхансером, расположенным в 3'-конце гена Н19, который имеет противоположный импринтинг с материнской хромосомы.

Тринадцатый ген L23 кодирует рибосомоподобный белок, экспрессирующийся биаллельно в эмбриональных и зрелых тканях. Этим геном ограничена дистальная часть критической области 11р15.5.

К генетическим вариантам СБВ относятся:

• частичная трисомия дистальной части короткого плеча хромосомы 11 (результат аномальной сегрегации в мейозе структурных перестроек отцовского происхождения);

• спорадические дупликации критической области хромосомы 11 (11р15.5); их частота (совместно с частичной трисомией) - около 2%;

• однородительская отцовская дисомия (результат постзиготической митотической нестабильности - рекомбинации с высокой долей мозаицизма);

• сбалансированная транслокация между хромосомами 11 и 22, унаследованная от матери.

Помимо этих генетических вариантов, идентифицированы точковые мутации в одном из двух генов-кандидатов СБВ - гене CDKN1C, c которым связывают 10-15% всех мутаций.

Другой ген-кандидат СБВ - IGF2 не имел точковых мутаций, но его экспрессия у больных проходила либо только с материнской хромосомы, либо наблюдалась ОРД по отцовской хромосоме 11, т.е. в данном случае имела место потеря импринтинга (ПИ).

Описан больной с унаследованной от матери сбалансированной инверсией короткого плеча хромосомы 11 с точками разрывов в области СБВ-ХР2 (см. ниже), что также объяснялось ПИ при нормальном эпигенотипе Н19.

Таким образом, определенная часть спорадических случаев СВБ не связана с указанными выше генетическими вариантами, а объяс-

няется ПИ. В общей сложности, структурные аномалии хромосомы 11 выявляются у 2% больных с СБВ. Первым по частоте повреждаемости является район локализации гена KvLQT1, обозначаемый как СБВ-ХР1; два других района - СБВ-ХР2 и СБВ-ХР3 - расположены ближе к центромере на 5 и 7 млн н.п. соответственно. В районе СБВ-ХР2 выделены два гена, содержащих мотив «цинковые пальцы» (см. главу 8). Это гены ZNF214 и ZNF215, второй ген имеет пять альтернативных и один антисмысловой транскрипты, в норме экспрессирующиеся только с материнского аллеля. Структура хромосомного района СБВ-ХР3 пока не изучена.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 497 | Нарушение авторских прав