АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Рекомендации по выбору антиаритмических препаратов для контроля ФП

Эффективность антиаритмических препаратов в профилактике рецидивов ФП

Бета-блокаторы обладают скромной эффективностью в профилактике рецидивов ФП (исключением являются тиреотоксикоз и ФП, возникающая при физической нагрузке). В рандомизированном исследовании у 394 пациентов частота рецидивов ФП при лечении метопрололом составила 47,7%, а в контрольной группе – 59,9% (P = 0.005). «Антиаритмический эффект» может также объясняться улучшением контроля частоты сердечных сокращений, на фоне которого развиваются скрытые рецидивы ФП (см. раздел 3.5).

По данным мета-анализа 44 рандомизированных контролируемых исследований, в которых антиаритмические препараты сравнивали с плацебо или отсутствием лечения [111], быстро (дизопирамид, хинидин) или медленно (флекаинид, пропафенон) диссоциирующие блокаторы натриевых каналов, «чистые» блокаторы калиевых каналов (дофетилид), препараты, блокирующие калиевые каналы и бета-адренорецепторы (соталол), и блокаторы различных ионных каналов, обладающие антиадренергической активностью (амиодарон), снижали частоту рецидивов ФП. В целом вероятность удержания синусового ритма при применении антиаритмических средств увеличивается примерно в 2 раза [112]. Амиодарон по эффективности превосходил препараты I класса и соталол. Число пациентов, которых необходимо пролечить в течение 1 года (NNT), составило 2-9. Частота прекращения лечения вследствие нежелательных эффектов была невысокой (1 из 9-27 пациентов). Все препараты, за исключением амиодарона и пропафенона, оказывали аритмогенное действие [111]. Число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы развился неблагоприятный эффект (NNH), составило 17-119. В большинство исследований включали пациентов без тяжелых сопутствующих заболеваний сердца. Хотя смертность во всех исследованиях была низкой (0–4.4%), лечение быстро диссоциирующими блокаторами натриевых каналов ассоциировалось с увеличением смертности (отношение шансов 2.39; 95% ДИ 1.03–5.59; P = 0.04; NNH =109].

Флекаинид, пропафенон, соталол и амиодарон часто применяют в большинстве европейских стран. Частота применения хинидина (первого зарегистрированного блокатора натриевых каналов) в последние годы снизилась, так как он вызывает удлинение интервала QT и увеличивает риск развития полиморфной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Дизопирамид также назначают редко (исключением является ФП, связанная с увеличением тонуса блуждающего нерва). Сибензолин и гидрохинидин разрешены к применению только в нескольких странах Европы. Дронедарон – это новый антиаритмический препарат, который специально разработан для лечения ФП. Он зарегистрирован во многих странах Европы, Северной Америки и других странах.

Флекаинид примерно вдвое увеличивает вероятность удержания синусового ритма. Его эффективность первоначально изучали при пароксизмальной ФП, однако его также можно применять для контроля синусового ритма после дефибрилляции. Препарат безопасен у пациентов без серьезного органического заболевания сердца, однако его не следует назначать пациентам с коронарной болезнью сердца или со сниженной фракцией выброса ЛЖ. Необходимо соблюдать осторожность при лечении флекаинидом у больных с нарушением внутрижелудочковой проводимости, особенно с блокадой левой ножки пучка Гиса. После начала лечения этим препаратом рекомендуется мониторирование ЭКГ. Увеличение длительности интервала QRS по крайней мере на 25% по сравнению с исходным указывает на риск аритмогенного действия; в таких случаях следует снизить дозу или отменить препарат. При увеличении дозы флекаинида также необходимо мониторирование длительности интервала QRS. Рекомендуется сопутствующая блокада атрио-вентрикулярного узла (см. раздел 4.3.1), так как флекаинид и пропафенон могут вызвать трансформацию ФП в трепетание предсердий с быстрым проведением возбуждения на желудочки.

Пропафенон предупреждает рецидивы ФП. Кроме того, он обладает слабыми бета-блокирующими свойствами. Препарат безопасен у пациентов без серьезного органического заболевания сердца. По аналогии с флекаинидом, его не следует назначать пациентам с коронарной болезнью сердца или сниженной фракцией выброса ЛЖ. При лечении пропафеноном целесообразно соблюдать те же меры предосторожности, что и при применении пропафенона.

Хинидин был одним из первых сердечно-сосудистых препаратов, который изучался в проспективных клинических исследованиях. В контролируемых исследованиях он способствовал сохранению синусового ритма. Однако при мета-анализе было показано, что хинидин увеличивает смертность, вероятно, за счет аритмогенного действия, связанного с удлинением интервала QT (риск развития полиморфной желудочковой тахикардии по типу пируэт). В настоящее время применяется редко.

Амиодарон превосходит пропафенон и соталол по эффективности в профилактике рецидивов ФП. NNT составило 3 при применении амиодарона, 4 – флекаинида, 5 – дофетилида и пропафенона и 8 – соталола [111]. Амиодарон может быть с успехом использован у пациентов с частыми рецидивами ФП несмотря на терапию другими антиаритмические препаратами. В отличие от большинства других средств, его можно назначать пациентам с органическим заболеванием сердца, включая сердечную недостаточность [113]. Риск развития полиморфной желудочковой тахикардии по типу пируэт при лечении амиодароном ниже, чем при применении «чистых» блокаторов калиевых каналов, что возможно связано с блокадой различных ионных каналов. Однако при лечении амиодароном отмечали аритмогенный эффект [114], поэтому рекомендуется контролировать интервал QT.

Соталол по эффективности в профилактике рецидивов ФП оказался сопоставимым с комбинацией хинидина и верапамила в фиксированных дозах [83], но уступал амиодарону. В исследовании SAFE-T эффективность соталола и амиодарона в профилактике приступов ФП была сопоставимой у пациентов с ишемической болезнью сердца (р=0.53) [46]. Аритмогенное действие соталола связано с удлинением интервала QR [115] и/или брадикардией. Необходимо тщательное мониторирование длительности интервала QT [115] и патологических зубцов TU [114]. Если интервал QT увеличивается более 500 мс, следует отменить соталол или снизить его дозу. Риск аритмогенного действия повышен у женщин, пациентов с выраженной гипертрофией ЛЖ, тяжелой брадикардией, желудочковыми аритмиями, дисфункцией почек или гипокалиемией и гипомагниемией [45].

Дронедарон – это блокатор натриевых, калиевых и кальциевых каналов, который обладает неконкурентной антиадренергической активностью. Как и соталол, пропафенон и флекаинид, по эффективности в профилактике рецидивов ФП он уступает амиодарону [116]. В исследовании DIONYSOS (рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность и безопасность дронедарона в дозе 400 мг два раза в день и амиодарона в дозе 600 мг/сут в течение 28 дней, а затем 200 мг/сут в течение по крайней мере 6 мес) у 504 пациентов с персистирующей ФП дронедарон был менее эффективен, чем амиодарон, но реже вызывал нежелательные явления. Частота комбинированной первичной конечной точки (рецидив ФП и отмена исследуемого препарата) составила 75% и 59% в группах дронедарона и амиодарона, соответственно (отношение шансов 1.59; 95% ДИ 1.28–1.98; P<0.0001]. Рецидивы ФП при лечении дронедароном развивались чаще, чем при применении амиодарона (36.5% vs. 24.3%). Однако частота досрочного прекращения лечения была несколько ниже в группе дронедарона (10.4% vs. 13.3%). Частота определенных нежелательных явлений, предусмотренных протоколом, составила 39,3% и 44,5% в группах дронедарона и амиодарона, соответственно (отношение шансов 0.80; 95% ДИ 0.60–1.07; P = 0.129). В группе дронедарона реже встречались нежелательные явления со стороны щитовидной железы, нервной системы, кожи и органа зрения.

Безопасность дронедарона имеет важное значение для пациентов без органического заболевания сердца и больных со стабильным заболеванием сердца. Дронедарон оказывает слабое аритмогенное действие [95,99]. В двух крупных исследованиях дронедарон превосходил плацебо по эффективности в профилактике рецидивов ФП [99]. По данным мета-анализа двух исследований, медиана времени до первого эпизода ФП составила 53 дня в группе плацебо и 116 дней в группе дронедарона (отношение шансов 0.75; ДИ 0.65–0.87; P<0.0001). Дронедарон значительно снижал частоту желудочкового ритма при первом рецидиве ФП или трепетания предсердий.

Исследование ANDROMEDA у больных с синусовым ритмом и тяжелой сердечной недостаточностю было прекращено досрочно вследствие увеличения смертности в группе дронедарона [117]. В этом исследовании изучали эффективность дронедарона у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса, у которых имелась тяжелая дисфункция ЛЖ и по крайней мере однократно отмечалась госпитализация по поводу сердечной недостаточности III-IV функционального класса за последний месяц. Случаи смерти в группе дронедарона были в основном следствием нарастания сердечной недостаточности; признаков аритмогенного действия и увеличения частоты внезапной смерти не выявили.

В исследование ATHENA (плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, в котором изучалась эффективность дронедарона в дозе 400 мг два раза в день в профилактике сердечно-сосудистых госпитализаций и смерти от любых причин у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий) [95] были включены 4628 пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП или трепетанием предсердий в сочетании с сердечно-сосудистыми факторами риска, которым назначали дронедарон в дозе 400 мг два раза в день и плацебо. Частота первичной конечной точки (смерть от любых причин или сердечно-сосудистая госпитализация) составила 31,9% (734) в группе дронедарона и 39,4% (917) в группе плацебо (отношение шансов 0.76; 95% ДИ 0.69–0.84; P<0.0001). Лечение дронедароном привело к недостоверному снижению смертности (отношение шансов 0.84; 95% ДИ 0.66–1.08; P=0.18). Сердечно-сосудистая смертность также была ниже в группе дронедарона (2.7% vs. 3.9%; отношение шансов 0.71; 95% ДИ 0.51–0.98). Смертность от сердечной недостаточности не отличалась между группами (отношение шансов 0.95; 95% ДИ 0.49–1.85; P = 0.89). При анализе post-hoc было выявлено снижение риска инсульта у больных, получавших дронедарон, которое не зависело от сопутствующей антитромботической терапии. Результаты лечения в нескольких подгруппах (например, у пациентов с сердечной недостаточностью или коронарной болезнью сердца) были сходными с таковыми во всей выборке.

Выбор антиаритмических препаратов

Антиаритмическую терапию у больных с рецидивирующей ФП предпочтительно начинать с более безопасных (хотя возможно и менее эффективных) препаратов. В последующем при необходимости можно перейти на терапию более эффективными и менее безопасными антиаритмическими средствами. Пациентам, не страдающим серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, можно назначать практически любые антиаритмические препараты, которые зарегистрированы для лечения ФП. У большинства пациентов с ФП на начальном этапе лечения применяют бета-блокаторы для контроля частоты сердечных сокращений. Амиодарон целесообразно назначать при неэффективности других антиаритмических препаратов или наличии серьезного органического заболевания сердца.

Пациенты с изолированной ФП. Если заболевание сердца отсутствует или легко выражено, то профилактику рецидивов ФП логично начинать с бета-блокаторов, если аритмия четко связана с психическим или физическим напряжением (адренергическая ФП). Бета-блокаторы менее эффективны у многих других пациентов с изолированной ФП, поэтому им обычно назначают флекаинид, пропафенон, соталол или дронедарон. Дизопирамид, обладающий выраженной антихолинергической активностью, может применяться при ФП, опосредованной повышенной активностью блуждающего нерва (рис. 10) [118,119].

Рис. 10. Выбор антиаритмического препарата у пациентов, не страдающих серьезным органическим заболеванием сердца. Препарат первой линии можно выбрать с учетом характера аритмии (адренергическая или обусловленная активностью блуждающего нерва). Антиаритмические препараты перечислены в алфавитном порядке

Пациенты с заболеванием сердца. Выделяют различные патофизиологические варианты поражения сердца: гипертрофия, ишемия и застойная сердечная недостаточность (рис. 11). В каждом из этих случаев рекомендуется избегать применения определенных препаратов. В клинических исследованиях у больных с ФП и другими аритмиями продемонстрирована достаточно высокая токсичность флекаинида и пропафенона, которую связывали с аритмогенным действием и/или отрицательными инотропными эффектами. Соталол удлиняет интервал QT и может вызвать полиморфную желудочковую тахикардию по типу пируэт у чувствительных пациентов, в том числе страдающих выраженной гипертрофией ЛЖ и сердечной недостаточностью. Результаты исследований у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показали относительную безопасность соталола при коронарной болезни сердца. У большинства больных с серьезными органическим заболеванием сердца, особенно сердечной недостаточностью и гипертрофией ЛЖ, в Европе было разрешено применение только амиодарона (в Северной Америке в таких случаях применяют также дофетилид). Высказываются сомнения в безопасности длительной терапии амиодароном у пациентов с сердечной недостаточностью III функционального класса [120].

Рис. 11. Выбор антиаритмического препарата с учетом осного заболевания. ХСН – хроническая сердечная недостаточность, АГ – артериальная гипертония, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка. Нестабильная – декомпенсация в течение предыдущих 4 недель. Антиаритмические препараты перечислены в алфавитном порядке.? – эффективность дополнительных средств в профилактике ремоделирования предсердий остается спорной

Дать рекомендации по поводу выбора между амиодароном и дронедароном у пациентов с органическим заболеванием сердца сложно. Преимуществом амиодарона является многолетний опыт применения, который подтвердил отсутствие у препарата явной кардиотоксичности. С другой стороны, амиодарон часто вызывает другие токсические эффекты в высоких дозах, хотя частота их ниже при применении доз ≤200 мг/сут. Амиодарон не изучался в крупных плацебо-контролируемых исследованиях, сходных с ATHENA, однако в нескольких мета-анализах [111,113,121,122] и с помощью моделирования [123] не был подтвержден его благоприятный эффект на сердечно-сосудистые исходы. Учитывая более высокую безопасность и возможность улучшения исходов, дронедарон представляется предпочтительным в качестве препарата первой линии, по крайней мере у пациентов с ФП и сердечно-сосудистым заболеванием. При неэффективности дронедарона может потребоваться назначение амиодарона.

Дронедарон может безопасно применяться у пациентов с ОКС, хронической стабильной стенокардией, гипертоническим поражением сердца и стабильной сердечной недостаточностью I-II функционального класса. Его не следует назначать пациентам с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса или нестабильной сердечной недостаточностью. В клинических исследованиях эффективность и безопасность дронедарона у больных с гипертрофией левого желудочка или гипертрофической кардиомиопатией специально не изучались.

Пациенты с гипертрофией левого желудочка. У больных с гипертрофией левого желудочка соталол чаще оказывает аритмогенное действие. Могут быть использованы флекаинид и пропафенон, однако вызывает беспокойство риск аритмогенного действия, особенно пациентов с выраженной гипертрофией левого желудочка (толщина стенки ЛЖ ≥1,4 см в соответствии с предыдущими рекомендациями) и сопутствующей коронарной болезнью сердца. Безопасность и хорошая переносимость дронедарона были установлены в крупном исследовании, включавшем пациентов с гипертонией и возможной гипертрофией левого желудочка, поэтому его можно назначать таким пациентам. Применение амиодарона целесообразно, если рецидивы ФП продолжают оказывать негативное влияние на качество жизни пациентов.

Пациенты с коронарной болезнью сердца. Пациентам с коронарной болезнью сердца не следует назначать флекаинид [124] или пропафенон. Препаратами первой линии являются соталол и дронедарон. Дронедарон может быть предпочтительным препаратом, учитывая его безопасность. Амиодарон в таких случаях применяют на последнем этапе лечения, учитывая риск экстракардиальных побочных эффектов.

Пациенты с сердечной недостаточностью. Дронедарон и амиодарон в Европе считают единственными средствами, которые могут безопасно применяться у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью I-II функционального класса. Дронедарон противопоказан больным сердечной недостаточностью III-IV функционального класса и пациентам, которых в течение предыдущих 4 недель госпитализировали по поводу декомпенсации сердечной недостаточности [117]. Таким больным назначают амиодарон.

Результаты последних исследований, особенно ATHENA, привели к появлению новой парадигмы лечения больных с ФП. В исследовании ATHENA было показано, что профилактика повторных госпитализаций может быть более важной для пациента и врача, чем удержание синусового ритма как такового, особенно если параллельно проводится другая терапия (антикоагулянты, контроль частоты сердечных сокращений, лечение сопутствующих заболеваний), имеющая значение с прогностической точки зрения. Наличие симптомов ФП не было обязательным критерием включения в исследование ATHENA, однако они, вероятно, имелись у многих пациентов. Исследование не позволяет судить об эффективности дронедарона при отсутствии симптомв. Дронедарон не сравнивали с другими антиаритмическими препаратами или средствами, урежающими ритм, у бессимптомных пациентов, поэтому имеющиеся данные не позволяют рекомендовать его широкое применение у таких больных.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 862 | Нарушение авторских прав